乳酸是细胞在无氧环境下维持能量生成的副产物。1984年Brooks提出的乳酸穿梭理论再次证实乳酸不仅是细胞无氧代谢的产物，同时可作为机体重要的能源底物。乳酸穿梭包括“肌纤维间乳酸穿梭”和“血管间乳酸穿梭”两种模式，乳酸经穿梭机制，可进入骨骼肌、心肌等组织被彻底氧化或通过血液循环进入肝脏作为糖异生底物，同时，乳酸也可作为细胞信号物质对调节细胞糖脂代谢发挥重要作用。乳酸是机体在无氧与有氧环境下能量代谢的核心枢纽。中老年2型糖尿病(T2DM)患者体内糖代谢异常，加之长期服用药物，糖原合成缺陷、葡萄糖氧化受限，虽然肝脏糖异生水平较高，但通过糖异生途径清除乳酸仅占机体乳酸清除总量的20%，因此，中老年T2DM患者易发生机体乳酸代谢障碍，血乳酸水平偏高，更有甚者会出现乳酸酸中毒。运动干预是防治T2DM的有效手段，其不仅在提高机体胰岛素敏感性、上调葡萄糖转运体蛋白表达、提高肌肉利用葡萄糖水平等方面发挥积极作用，而且在调节机体乳酸代谢方面也具有重要调节作用，可能在一定程度上规避中老年T2DM患者乳酸堆积、低血糖的风险，为T2DM防治提供有效的干预策略。
1乳酸代谢
1.1乳酸的生成
乳酸由葡萄糖和糖原通过糖酵解作用在细胞质中生成〔1〕。糖酵解是细胞广泛存在的代谢途径，尤其在耗能较多的组织细胞(如神经细胞、骨髓细胞、骨骼肌细胞和血红细胞)内更加活跃〔2〕。正常生理状态下，糖分解速率较慢，生成少量乳酸。运动时，随着细胞内三磷酸腺苷(ATP)、磷酸肌酸(CP)不断消耗，胞质中二磷酸腺苷(ADP)、单磷酸腺苷(AMP)、磷酸基团(Pi)和肌酸含量大大增加，糖分解过程被激活，产生大量丙酮酸和还原型辅酶(NADH)Ⅰ，其生成速率远远超过线粒体内的氧化速率，NADH在细胞质基质中大量积累，使细胞内生成较多乳酸〔3，4〕。此外，缺氧亦是引起乳酸增加的重要原因。当人处于剧烈运动短暂性缺氧时，细胞供氧不足，线粒体内丙酮酸和NADH的氧化分解过程受抑制，在胞质中大量积累，加快乳酸生成〔5〕。因此，机体乳酸水平会因细胞状态及氧供给情况的不同而存在差异。
1.2乳酸的清除
乳酸大部分在骨骼肌、心肌等组织被氧化为二氧化碳(CO2)和水，部分乳酸在肝和骨骼肌内重新合成葡萄糖和糖原，即糖异生作用〔6〕。正常生理条件下，肝脏是糖异生的主要器官，而在饥饿和酸中毒时，肾脏也具备糖异生作用。大强度运动时，骨骼肌经糖酵解产生大量乳酸，可进入血液循环运输至肝脏，经糖异生合成肝糖原或葡萄糖〔7〕。因此肝糖异生对于调控机体血糖水平具有重要意义。其次，乳酸还可经由丙酮酸、乙酰辅酶A途径转变为脂肪酸、胆固醇、酮体和乙酸等物质，亦可经由丙酮酸，通过氨基转换作用生成丙氨酸，参与蛋白质代谢。最后，少量乳酸还会随尿液和汗液直接排出〔1〕。
2糖尿病患者乳酸代谢特征
2.1糖代谢异常导致乳酸生成增多
糖尿病患者比正常人更易出现乳酸水平增高，存在肝肾功能不全的糖尿病患者易发生乳酸酸中毒。吕莺等〔8〕研究发现，糖尿病患者中体重指数越大、三酰甘油水平越高、糖化血红蛋白值越高，血乳酸水平越高。可见，糖尿病患者机体糖代谢异常是导致乳酸生成增加的主要原因。与健康个体相比，T2DM患者的全身糖酵解速率有所提高〔9〕，在高血糖症患者和高胰岛素血症患者中，非氧化性糖酵解水平较高〔10〕。同样发现，T2DM患者餐后状态下，糖酵解显著上调，血乳酸浓度增加〔11〕。其次，由于糖原合酶被胰岛素激活，而T2DM患者胰岛素刺激糖原合酶活性的能力受损〔12〕，因此T2DM患者餐后合成和储存糖原的能力明显降低〔13〕，肌糖原存储量减少〔14〕。此外，葡萄糖氧化缺陷也是T2DM患者糖异生受限的原因之一。研究发现，T2DM患者的基础全身葡萄糖氧化率和CO2生成率显著降低〔15〕。采用高胰岛素治疗的T2DM患者，葡萄糖摄取水平有所提高，同时糖原合成得以恢复〔16〕。
2.2药物干预对乳酸水平的影响
双胍类药物是目前广泛应用的糖尿病口服药物，其中苯乙双胍由于其相关的高乳酸性酸中毒死亡率而基本退出市场。二甲双胍作为T2DM患者的基础用药，美国糖尿病协会(ADA)、国际糖尿病联盟(IDF)、欧洲糖尿病研究学会(EASD)均将其列为治疗T2DM的一线药物。目前研究认为:二甲双胍通过细胞膜上OCT家族转运体进入细胞后作用于线粒体，抑制Com-plexⅠ依赖性线粒体呼吸同时增加线粒体呼吸解偶联，阻止丙酮酸进入三羧酸循环(TCA)氧化，以致丙酮酸转化成乳酸增加，因此细胞糖酵解增加，导致乳酸生成增多〔17〕。二甲双胍同时抑制肝脏糖异生酶，使乳酸异生途径受阻。因此，二甲双胍一方面增加乳酸生成，一方面阻止乳酸代谢，导致在某些特定病理情况下可引起血乳酸水平的升高，从而易出现高乳酸血症〔18〕，甚至发生乳酸酸中毒，一般被称为二甲双胍相关性乳酸酸中毒(MALA)〔19〕。糖尿病肾病为T2DM的常见并发症，随着T2DM患者的衰老及病程发展，肾脏功能逐渐衰退，延缓药物排泄，导致药物在体内蓄积，加重肾脏损伤，引起乳酸堆积，乳酸酸中毒发生率增大。虽然临床上二甲双胍治疗T2DM引发乳酸酸中毒的可能性并不是很高，但其MALA的死亡率达30%～50%〔20〕。
3乳酸稳态与机体能量代谢
乳酸在细胞内外穿梭受单羧酸盐转运蛋白(MCTs)1～4调控，其定位与MCTs蛋白表达及活性水平密切相关。研究表明，由于MCT作用较活跃，组织与循环乳酸水平较为均衡。事实上，乳酸稳态在一定程度上取决于丙酮酸的总含量〔2〕。糖酵解是生成丙酮酸的主要途径，而TCA是乳酸被彻底氧化的主要途径，因此，机体糖酵解与TCA的平衡是维持乳酸稳态的保障〔21〕。在哺乳动物体内，乳酸在丙酮酸脱氢酶(PDH)的作用下生成二碳化合物乙酰辅酶A进入TCA，此过程不可逆。因此，糖酵解和PDH含量之间的平衡是维持乳酸稳态的决定性因素。研究发现:PDH可在PDH激酶(PDK1～4)的磷酸化作用下失活，损害线粒体丙酮酸清除能力，进而导致细胞乳酸生成增多。同样，在线粒体活性或呼吸受损的患者体内，细胞NADH含量较多，可激活PDK，抑制PDH活性，导致循环乳酸含量增加〔2〕。安静时，动脉血中乳酸与丙酮酸比率(L/P)从10〔22〕到20〔23〕不等，然而，当肌肉收缩达到中等强度运动功率输出时，肌肉静脉血液中的L/P以数量级上升(即L/P＞500)〔22〕。乳酸作为糖酵解产物，可调节机体糖脂代谢〔2，24〕。其可能机制为:其一，乳酸与丙酮酸对糖的利用发挥负反馈作用;其二，作为主要的线粒体底物，乳酸生成乙酰辅酶A，转化为丙二酰辅酶(Malonyl-Co)A，抑制β-酮脂酰辅酶A硫解酶参与的β氧化作用，Malonyl-CoA也可通过抑制CPT1降低线粒体对FFA衍生物的摄取。此外，乳酸是糖异生的主要原料，在对小鼠、大鼠、人体等脂肪组织研究发现，乳酸可激活脂肪细胞中G蛋白耦联受体(GPＲ)81通过环腺苷酸(cAMP)与环磷腺苷效应元件结合蛋白(CＲEB)，抑制脂肪分解〔25，26〕。
4运动改善
T2DM患者乳酸代谢机制乳酸由葡萄糖和糖原通过糖酵解作用在细胞质中生成，大部分在骨骼肌、心肌等组织被彻底氧化，部分乳酸在肝脏经糖异生作用合成肝糖原。T2DM患者由于糖原合成缺陷、葡萄糖代谢受损，糖酵解作用增强使血乳酸水平较高。运动可提高骨骼肌(红肌纤维)的乳酸清除能力，增强线粒体乳酸氧化水平，通过调节MCT1及MCT4表达促进乳酸转运至线粒体被彻底氧化。此外，运动还可显著上调葡萄糖转运蛋白(GLUT)4蛋白表达，提高骨骼肌对葡萄糖的摄取量。
4.1运动提高骨骼肌乳酸清除率
正常情况下，血乳酸含量较低(＜2.0mmol/L)，当肌肉收缩达到一定负荷，乳酸生成增多。运动状态下，机体乳酸转化与氧化速率较高，大多葡萄糖来源于乳酸糖异生途径。早期研究发现:经运动训练干预后，静息血乳酸浓度有所下降，由于运动训练对乳酸氧化、糖异生的作用增强，使得乳酸处于较高的清除率最终使循环血乳酸浓度下降〔4，27〕。在运动后恢复期，收缩肌是清除乳酸的主要场所，其通过在肌肉中有氧氧化将乳酸彻底氧化分解，乳酸廓清率达到72%～76%，其余乳酸在肝脏经糖异生途径进一步分解代谢〔17〕。与传统有氧耐力运动方式不同，近些年，高强度间歇运动训练(HIIT)备受关注，研究表明，短时间间歇行走(3min最大摄氧量54%的慢走和3min最大摄氧量89%的快走交替进行)而非持续性行走(73%的最大摄氧量)，对血糖控制有效，这一现象与T2DM患者的身体活动及身体成分无关。另一项研究显示，在早餐过后进行一次HIIT，不仅可以持续降低运动期间的血糖和胰岛素浓度，并且可以抑制血乳酸浓度的增加〔28，29〕。HIIT时机体通过无氧、有氧两种能量代谢途径供能，有氧代谢可激活线粒体氧化磷酸化，优化线粒体氧化应激水平，提高恢复期收缩肌中乳酸氧化水平，而无氧代谢可快速分解葡萄糖，使乳酸生成增多，细胞氧化应激水平增高〔30，31〕。运动恢复期对乳酸的清除与二甲双胍药效导致的乳酸积累呈相反变化趋势。由此，HIIT对细胞氧化应激水平有何影响且与血糖控制、乳酸生成的关系有待深入探究。
4.2运动增强骨骼肌线粒体乳酸氧化能力
1984年Brooks首次提出“乳酸穿梭”的概念，乳酸穿梭为乳酸被彻底氧化或转化为其他供能物质创造条件。其一，乳酸可在细胞间穿梭，主要指骨骼肌红、白肌纤维间的穿梭及骨骼肌与心肌组织细胞间的穿梭。运动时乳酸生成增多，其可从酵解型肌纤维穿梭进入氧化型肌纤维，或经由血液循环进入其他未被募集的氧化型骨骼肌中被氧化，或进入肝脏通过糖异生作用转化为葡萄糖，或进入心肌组织及脑组织中被氧化。其二，乳酸可借助细胞膜上MCT穿梭进入细胞内，其转化速率与MCT活性密切相关。通常，MCT1表达与骨骼肌氧化代谢高度相关，而MCT4表达与糖酵解代谢相关。研究发现，耐力训练或高能量需求刺激下可增加MCT1表达，而MCT4表达量变化不大〔32，33〕。Thomas等〔32〕研究发现膜MCT1和MCT4含量在急性运动后45s至10min期间显著下降，在运动后30～80min无变化，而在运动2h后MCT1的含量显著增加。近期研究也表明:运动可调节MCT1及MCT4的表达水平并对乳酸转运入细胞影响显著〔34，35〕。其三，乳酸在胞质与线粒体之间的穿梭是限制其被彻底代谢的关键环节。线粒体内膜上含有线粒体乳酸氧化复合体(mLOC)，其结构为MCT1嵌在线粒体内膜并与内膜伴侣碱性蛋白CD147相结合，同时与内膜细胞色素氧化酶(COX)及内膜外侧乳酸脱氢酶(LDH)相关联。肌肉及其他组织胞浆中生成的乳酸由于其含量、活性及胞浆LDH特征，使得乳酸被线粒体内膜上的mLOC氧化为丙酮酸，这种由mLDH催化的乳酸能氧化反应与线粒体电子传递过程中COX氧化还原变化相耦合〔4〕。由此推测，运动状态下线粒体电子传递的高效运作可在一定程度上弥补二甲双胍对线粒体传递链复合物Ⅰ的抑制作用，为乳酸彻底氧化提供条件。综上，糖原合成缺陷、糖代谢异常、葡萄糖氧化缺陷是T2DM患者乳酸生成增加的主要原因，由于T2DM患者肾脏功能逐渐衰退，在双胍类药物作用下，乳酸堆积现象会持续加重，甚至引起乳酸酸中毒。保持机体糖酵解与TCA的平衡及糖酵解和PDH含量之间的平衡是维持乳酸稳态的关键环节。运动可提高骨骼肌乳酸清除率，增强骨骼肌线粒体乳酸氧化能力，并通过调节MCT1及MCT4表达水平促进乳酸转运至细胞彻底氧化。因此，药物结合运动可在一定程度上规避T2DM患者出现乳酸堆积、低血糖的风险，为T2DM防治提供有效的干预策略。
作者：沈丽婷 张俊龙 朱慧 袁孝强 魏雨清 张媛 单位：南京体育学院运动健康学院运动人体科学系 系统生物医学教育部重点实验室 系统生物医学研究院运动转化医学中心