关键词：适应性治疗策略；辨证论治；个体化诊疗
中图分类号：R2-05 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）06-0009-03
在临床实践中，当初诊使用的治疗方法未达到预期治疗效果时，主治医师会在随诊时适当调整用药以期达到更好治疗效果。因此，为了使临床科研中治疗效果更接近临床实际治疗中的疗效，从而使临床科研中的研究成果能更好地为临床服务，临床科研设计中也应该根据患者不断变化的病情调整治疗措施，把多个阶段的治疗措施作为一个整体治疗方案进行研究。
适应性治疗策略（adaptive treatment strategies， ATS）的目的是提供疗效最优的治疗措施。相对于标准的非适应性单一治疗方法，ATS更接近临床实际情况。在标准的非适应性单一治疗方法中，治疗措施不会因个体特征和需要不同而改变。而在ATS中，治疗措施会随着个体特征的变化而改变，以及同一个患者的治疗方案会随着时间推移进行调整改变。
1 适应性治疗策略
ATS具有适应性调整和连续治疗决策的特点，又称为动态治疗方案（dynamic treatment regime），从临床医生角度来看，是指根据个体患者不断变化的状态调整治疗措施的一系列连续的决策规则，同时把患者的治疗史和治疗效果考虑进去。每一个决策规则指示如何根据患者的信息（如遗传特征、人口学特征、临床诊断结果、治疗史、既往治疗的疗效等）决定患者应该接受哪些治疗措施。从患者角度来看，ATS是一系列连续的治疗措施，每一个治疗措施对应患者的一种健康状态。通过一个指导临床实践的系统的决策规则，可以实现个体化诊疗。如临床管理艾滋病患者，最初给予抗病毒药的联合治疗，随后会根据患者的病毒载量和CD4值的改变而改变联合治疗用药，或使用其他的治疗措施替代治疗。
为了更明确表述适应性治疗策略，现用以下的数学公式加以说明：t=1，……，T，为一系列的决策点；At是在决策点t时选择出来的治疗措施；ot是在决策点t时，即选择治疗措施At之前，得到所有临床观察结果；At=πt（o1，A1，o2，A2，……，At-1，ot）就是一个以决策点t之前及决策点t时所有观察结果（o1，……，ot），和决策点t之前的治疗措施（A1，……，At-1）为自变量，以治疗措施At为因变量的函数。适应性治疗策略可以表示为：π=（π1，……，πT），即适应性治疗策略包括一系列的决策规则，每一个决策点t都有一个基于临床观察结果选择治疗措施At的决策规则。
以下用《伤寒论》所论述的太阳伤寒表证为例阐释ATS，这个ATS有2个决策点。初始治疗决策是依据患者症状，初始治疗措施A1是“桂枝汤”或“麻黄汤”，o1是“脉浮缓、有汗等症状”或“脉浮紧、无汗等症状”，决策规则是“出现脉浮缓、有汗等症状的患者服用桂枝汤治疗，出现脉浮缓、无汗等症状则服用麻黄汤治疗”；第二阶段依据患者初始治疗后的反应进行治疗决策，治疗措施A2是“桂枝汤”或“桂枝二麻黄一汤”或“麻黄汤”或“小柴胡汤”，o2是“大汗出、脉洪大”或“形似疟、一日再发”或“脉浮无胸满胁痛”或“脉浮有胸满胁痛”，决策规则：初始治疗服用桂枝汤的患者，若大汗出、脉洪大者与桂枝汤如前法，若形似疟，一日再发者，汗出必解，宜桂枝二麻黄一汤；初始治疗服用麻黄汤的患者，若出现脉浮无胸满胁痛继续服用麻黄汤，若出现脉浮有胸满胁痛则服用小柴胡汤。
2 适应性治疗策略的重要组成部分
ATS根据事先制定好的决策规则调整受试者的治疗措施。受试者的关键特征值被称为控制变量，决策规则提供根据每个受试者的控制变量来决定其接受哪些治疗措施的机制。由此可见，ATS不仅包括治疗措施，且包括决定治疗措施的控制变量和决策规则。ATS有4个重要组成部分，即控制变量的选择、控制变量的测量、决策规则的制定和决策规则的实施。
2.1 控制变量的选择
个体关键特征会影响受试者对治疗措施的反应，因此，它们对ATS的开发至关重要，这些关键特征就可以作为控制变量。在预防干预研究中，关键的危险因素、保护因素及病情进展指标都是潜在的控制变量。
2.2 控制变量的测量
ATS根据每个个体控制变量的值来决定患者应接受哪些治疗剂量或类型，因此，控制变量能否准确测量对ATS至关重要。在一些研究中，控制变量的测量是相对简单的，如吸毒者尿检中药物是阴性还是阳性。然而，在许多研究中，测量控制变量有一定的难度，如严重酗酒天数的测量。另外，控制变量的测量结果必须快速得到，这样才能及时地根据决策变量来决定治疗措施。
2.3 决策规则的制定
决策规则是根据受试者相关控制变量的值分配最优治疗剂量或类型的基础。有了有效的决策规则，才能给受试者相应程度的干预治疗。好的决策规则有3个重要的特征：首先，控制变量、治疗剂量和治疗结果三者关系的模型要准确；其次，好的决策规则应该客观、准确、具有可操作性；最后，好的决策规则应该是全面的，即应该包括在实际操作中遇到的一些特殊情况，如控制变量缺失或者模糊不清的情况。
2.4 决策规则的实施
决策规则的实施是适应性干预措施的最后一个环节。最好把决策规则广泛实施于多个研究受试者、多个研究时间点、多个研究中心、不同研究人员数量的研究中，这样决策规则同等地被运用到了具有相同控制变量值的受试者中。决策规则的最佳实施是决策规则在实施时保持不变。决策规则实施时出现决策规则中没有提到的因素及某特定受试者具有特定的因素，就会导致决策规则的次佳实施。决策规则的次佳实施会导致治疗的随机误差，因此会降低其有效性；同时还会导致不可预知的系统误差，因此，会降低不同情况下ATS的比较。
3 开发最优适应性治疗策略的方法
在临床实践中，每一阶段的治疗可能会存在多个治疗措施。如初始治疗有A1和A2两个治疗措施可以选择，若初始治疗有效，第二步的治疗有B1和B2两个治疗措施可以选择；若初始治疗无效，第二步的治疗有B1’和B2’两个治疗措施可以选择，这样就存在23=8种可能的ATS。如何比较找出最优的ATS呢？一种“短视”的方法，就是从之前的一系列单个试验研究分析的结果中找出最佳治疗决策方案，如在之前单个试验研究中得知A1比A2的疗效好，B2比B1的疗效好，B1’比B2’的疗效好，因此得到“最优”适应性治疗策略：初始治疗接受A1，若初始治疗有效，第二阶段接受B2；若初始治疗无效，第二阶段接受B1’。但是，这种方法忽略了当前治疗措施的远期疗效，如某一种治疗方案在初始治疗中未产生最佳的即刻疗效，但其不良反应很低，使患者对后期的治疗反应很好，因此，必须对方案进行整体研究，而不能通过分段比较分析得出最佳治疗方案。
广义上讲，有3种方法可从整体上探究比较ATS，即利用临床观察到的数据挖掘开发ATS、整个ATS的一次随机试验、连续多次分配随机试验。目前，国际上已经进行了一些SMART试验，如使用抗精神病药物治疗阿尔茨海默病的干预治疗临床试验[1]、治疗抑郁症的临床试验[2]、治疗癌症的二期临床试验[3]、治疗儿童多动症试验[4]等。
4 适应性治疗策略与连续多次分配随机试验设计在中医研究领域的应用前景
中医临床试验不仅要满足西医临床试验的基本原则，同时还应在中医基础理论指导下进行。中医临床试验固定设计常根据证候、体质等因素将受试者分为不同亚组，给予不同的治疗措施或药物剂量，从而体现辨证论治的思想。这种临床研究将针对患者具体证候的治疗变成针对群体类证候的治疗。在这一评价过程中，辨证论治的个体化治疗特性往往被改造成群体同质人群的治疗，辨证论治的复杂干预被随意当成一个简单干预进行处理，辨证论治实践本身被评价方法所扭曲[5]。另外，中医强调疾病的动态观，随疾病发展阶段或病邪深浅的不同，证候表现亦有变化，治疗用药也应随证加减或更改。临床试验的固定设计模式不允许试验期间方案的调整，难以满足这些要求。
中医辨证论治过程其实就是一个个体化诊疗、动态的复杂干预过程，而ATS是根据个体患者不断变化的状态调整治疗措施的一组决策规则，整个决策过程体现了个体化治疗和动态治疗。从这个角度看来，中医辨证论治的过程就是一个ATS的过程。鉴于两者的相似性，在开展中医临床疗效评价时，为保持辨证论治个体化诊疗和动态干预的特点，客观真实地反映中医临床效果，我们可以引入解决ATS问题的SMART设计，既体现出中医的辨证论治，又可保证科研设计的科学性。这种设计方法可以得到高质量的证据，从而建立符合中医临床实际的治疗策略。
参考文献：
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[5] 刘保延.有关辨证论治临床评价若干问题的思考[J].中医杂志，2007， 48（1）：12-14.
关键词：高血压伴糖尿病 血压控制 策略
中图分类号：R544.1 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2013）4-139-01
全球的高血压、糖尿病的发生率逐年上升，我国高血压伴糖尿病的疾病发生率超过20%，高血压伴随糖尿病以乘积的倍数增大了对心脑血管的危害。容易诱发的疾病有大血管病变、冠心病、外周血管病；微血管病变类的疾病有神经病变、肾脏病变等，严重的危害了人类健康，如何更好的防治这类疾病，降低各类费用和指标，是本领域研究的重点。
1、基本定义及其诊断
糖尿病是一种内分泌代谢性疾病，发生原因：糖尿病是因为血液中的胰岛素绝对的或相对的不足，导致血糖在血液中的含量增加，提高了尿糖的机率，引起脂肪和蛋白质的代谢失衡，临床表现为多尿、多饮、多食、消瘦等。高血压伴糖尿病是指在患有高血压的情况下，还患有糖尿病的患者[1]。2005年的中国高血压防治指南明确规定：已经被确诊为糖尿病的患者应该没三个月进行一次血压检查，以便及时的发现是是否有两病并发的风险，对于已经被确诊为高血压的患者应该每周检查血压一次，以确保达标，同时还要进行大血管和微血管相关的并发症的检查和评估，检查的项目主要有尿白蛋白排泄率、下肢神经病变和眼底等。糖尿病的患者需要进行降糖的治疗，高靴压的患者需要进行降压的治疗，对于糖尿病伴随高血压的患者需要控制的不仅有糖含量还有血压。降糖与降压的联合治疗对于这个并发疾病的治疗去能起到很多的保护作用，但是在治疗的过程中要严格的根据患者的具体情况进行个别化的治疗，并且，也不是对所有的患者都应该采用药物治疗就可以的，降压和降糖的目标值不能盲目的拉低[2]。
2、血压控制的目标
各国的高血压防治指南均指出，高血压伴糖尿病的患者多余血压的控制目标的值为130/80mmHg以下，如果患者24小时内的尿蛋白的排泄量达到大于1g，相应的血压控制应该低于125/75mmHg。但是，09年的欧洲高血压指南再评估没有再次制定具体的血压目标值，改为建议患者适当的进行降压治疗。2005年中国高血压防治治疗指南建议，党收缩压处于130到139mmHg或者舒张压处于80到89mmHg的糖尿病患者，可以进行不超过三个月的非药物治疗。如果治疗之后还是不能达标则采用药物疗法，对于血压超过140/90mmHg的患者，应在非药物治疗的基础上再次直接加上用药物治疗的方法[3]。
3、降压的策略
在各种研究的综合情况下应该鼓励二型糖尿病的患者进行非药物的治疗，通过减少盐份的摄入量、减轻体重、进行适当的体育锻炼等方法来降低处于正常高值的血压的患者的血压。是药物达到理想目标的要求[4]。血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体抑制剂、钙拮抗剂、利尿剂个都可以降低糖尿病患者心血管并发症的发生率。这种保护作用是源于降压本身的作用，可以利用不同药物的作用机制的联合治疗对其产产生很好的疗效。血管紧张素转换酶抑制剂或者血管紧张素受体抑制剂可以作为高血压伴糖尿病的首选药物，一般择其中之一进行利用。二者的联合利用可以产生比较好的抗蛋白尿的作用，但对于心血管没有很大的保护作用，对于肾脏负担也会增加，提高了肾脏相关不良事件的发生率。当前，比较有效得到治疗方式是采用血管紧张素系统阻滞剂和钙拮抗剂以及利尿剂的联合。对于老年人的相应的血压控制目标可以适当的放宽到140/90mmHg，应该使用长效抑制剂，保持血压的平稳持续，逐渐的达到理想的目标，最大限度的减少因血压骤降引起的各类器官的供血不足，进而避免发生意外的情况。
4、降压治疗
4、1非药物的降压治疗。吸烟可以通过神经体液的因素导致冠状动脉痉挛，因此要严禁烟和酒的摄入，减少脂肪摄入、充分的补充钙和钾盐，控制体重，增加运动。对于血糖的控制，要避免因为血糖的目标值过低产生的严重低血糖的发生率，过低的血糖会导致很多的微血管的并发症。对于血脂方面的要求，在控制血压的时候应该对血脂也进行适当的调节，标准的量目是，对于并发心血管事件的缓震LDL-C应该降至2.07mmol/L以下，或者较基础状态降低30%-40%。对于高血压伴随糖尿病的患者，加强健康宣传教育、优化生活方式是基本的治疗方法。非药物治疗的方式包括控制体重、减少盐分的摄入、补充钙和钾盐的摄入，进行适当的体育锻炼、预防多重功能的其他因素的干扰是总的治疗的方式。
4、2药物类的降压治疗。作为治疗高血压伴随糖尿病的首选药物，肾素-血管紧张素-醛固酮阻滞剂所有指南均作为推荐，1993年的研究就已经证明了出现白蛋白的1型糖尿病患者，不论是否有高血压，血管紧张素转化酶抑制剂都能延缓肾脏疾病的进程。钙拮抗剂的降压作用很强，发挥作用的时间比较快，，并且可以较少的绝对禁忌症，对于糖脂的代谢呈中性的影响。利尿剂相比于其他的药物在心血管事件的发生率上没有明显的统计学意义，心力衰竭的发生率更低，但是对于糖代谢存在不利的影响，可以作为高血压伴随糖尿病治疗的首选药物。其他的药物治疗比较好的方法有α受体的抑制剂和β受体的抑制剂[5]。
结语：在适当的时机用对的方法来控制高血压伴随糖尿病的患者的血压，是比较重要的一点。采用药物类的治疗方式或者非药物类的治疗方式都有适当的合理的科学的控制策略，要根据具体的目标进行适当的选择。加强日常的适当的体育锻炼、减少盐分的摄入、严禁烟酒、和控制体重是比较合理的非药物类的治疗。同时，在三个月后，对于严重的患者进行适当的药物治疗是常见的策略。
主要参考文献：
[1].杨晨光，汪芳；高血压伴糖尿病的血压控制策略.临床心血管病杂志[J].2011（2）：27
[2]. 李久忠 高血压伴糖尿病的血压控制攻略.基层医学论坛[J].2013（08）：58-59
2013年英国卫生部《罕见病应对策略》，其规定国家应改善公平的就医途径,提供以病人为中心协调、专业的基本医疗服务等，以促进国民卫生服务、研究团体、学术界和产业界之间的协同工作；此策的施行，提高了政府对之的关注度和患者服务质量，提升了罕见病研究、治疗与护理的领先能力。我国罕见病患者亦面临困境重重，英国的策略对我国的罕见病立法有一定借鉴意义，并为组织间的合作、保障罕见病患者的权益、实际可及的用药保障等带来启示。
关键词：
罕见病；优先权；通用保健；同情用药制度
人的健康，在自然学派的眼里，是与生俱来的权利。[1]但因基因缺陷等原因，有些人从一出生就丧失健康权。孩子若遗传了父母存在缺陷的基因，则极有可能患上罕见疾病；患儿50%左右在婴儿或少年时期即可发病并快速发展，甚至急剧死亡。目前全世界已发现超过6000种罕见病，大约占人类疾病的10%，其中80%以上与遗传有关。[2]罕见病又称“孤儿病”。对于“罕见病”，医学界的界定方式不一，有些国家以患病例数的比例来界说，如美国是指患病例数少于20万，约占总人口的0.75‰；日本是少于5万例，约占总人口的0.4‰；澳大利亚是少于2000例，约占总人口的0.1‰；欧盟定义为患病率低于0.5‰。[3]世界卫生组织（WHO）将“罕见病”定义为患病例数占总人口的0.65‰～1‰之间的疾病或病变。我国尚未明确界定。一直以来，罕见病患者面临着医疗、经济及社会关系等多重灾难，包括诊治不及时、不规范、药少价高等诸多原因。为降低罕见病患者的医疗负担，改善这一群体的生存状况，欧美等发达国家和地区相继颁布了罕见病防治及药物的法律法规。其中，欧盟于2008年起在整个欧洲开展罕见病保障工作，但尚属于战略性的总体规划；2000年以前，无论是在欧共体层面还是在各成员国之间，对于罕见病的关注和相关政策都十分有限。2013年11月22日，英国卫生部了首个关于罕见病的应对策略，旨在更好地利用科技，用基因测试改变罕见病，将病人需要的人才、资源汇集起来，并促进了英联邦中4个国家间的合作。
一、英国《罕见病应对策略》介绍
（一）前言英国卫生部长在前言中宏观概述了罕见病应对策略的内容及目的，介绍了“罕见病”概念、病患发生概率，并针对英国为什么需要一个应对策略作了说明。其重点有三，一是保障患者权利；二是提高医疗领域彼此间的协同工作；三是提升医学科学水平。在应对策略的背景中，介绍了从2009~2010年欧盟及英国在罕见病方面的工作，强调了罕见病患者在治疗方面的突出问题。
（二）总体框架总体框架分五个方面，明确了至2014年2月底将采取的具体措施。框架的五个方面包括：第一，为罕见病患者提供帮助，即对罕见病群体、卫生部门及一些组织进行疾病调查，对患者给予帮助，提供疾病信息及诊疗资讯分享；第二，识别和预防罕见病，包含基因筛选、孕前和产前保健、产前和新生儿筛选，对于严重的遗传情况进行级联测试等；第三，诊断和早期干预，其中包含对于医学本科生、研究生等关于罕见疾病认知方面的高质量培训，明晰确定的医疗途径（必须有明确的、便利和有效的医疗途径，这些可能包括初级保健、当地医院、社区中心和专家临床中心；应该有共同的协作识别患者罕见疾病的危险，使病人得到快速的诊断，而不必每次都重新开始有一个不确定的检查结果），包含病人的角色、治疗评估、基因检测、编码和分类（准确地记录遗传信息以了解疾病的发病率和患病率，采用统一记录方式促进国际合作）、有效的技术支持等；第四，医疗协作，涵盖不同部门、不同医院治疗延误就诊并且诊疗护理衔接问题，可建立远程虚拟专家中心，实现信息资源共享，减少患者寻求帮助时间，汇集精确诊断疾病等；第五，研究的任务，以流行病学、经济学数据为基础，增加证明研究，在研究中保证和包含患者参与，受试者实验研究中要遵守道德法律规定、提高诊断效果、开展罕见病研究的协作、发展新治疗的合作关系等。具体措施有：公平的就医途径；提供以病人为中心的协调、专业的基本医疗服务；为专业医疗人员及病人提供诊断的证明基础及最佳的医疗资源；迅速有效地学习借鉴先进的罕见病诊疗方法；为患者及其家庭提供公平和持续的干预措施和支持；促进国民健康保险制度之间的协同工作，研究社区、学术界和产业界如何更好地了解罕见疾病和如何给予最好的治疗；支持教育和培训项目,使健康和社会保健专业人员更好地识别罕见疾病，帮助患者诊断和提供治疗途径；促进英国成为研究罕见病领域的领导者及合作者。
（三）应对策略其一，建立有效机制持续地进行罕见病研究，为病人提供服务。病人组织及英联邦的4个国家要深化合作。其二，提高对罕见病人的服务意识和对个人的教育、家庭、社会关系和工作能力等方面因素对罕见病的影响的意识。鼓励供应商在进行开发和管理服务时考虑罕见病对人们生活的影响。其三，鼓励英国国民健康保险制度和其他公共服务提供者之间有效和及时的联络。其四，确保病人和他们的家属在治疗决策、规划、评估和监测服务上有发言权。其五，考虑如何给予所有罕见病患者明确和及时的信息，比如其疾病状况和发展、诊疗方案及实际可行的支持等。其六，创建病人注册数据库，将现有病人数据进行联系并做好电子健康记录。其七，与疾病筛选委员会合作，以确保疾病早期筛查诊断。其八，与英国国民健康保险制度和临床医生建立合作，建立明确方便和有效的初级保健通路、二级诊疗、临床中心、区域中心以确保诊断治疗无障碍。创建有效的临床网络，根据患者的个人情况帮助决策咨询和诊断。其九，确保有适当的程序来评估治疗患者的治疗成本和收益。其十，提高罕见病医疗行业的教育意识,包括鼓励病人医疗、护理及相关专业诊所卫生专业人员参与培训项目，以获得实际的经验，确保临床技术用于鉴别诊断。其十一，继续完善罕见病服务规范，包括国家特殊保健途径和通用保健途径,最终达到均适用的通用保健途径，其包括:从童年到老年保证措施的质量和结果的无缝衔接；为所有罕见病患者提供适当的保健计划和疾病的预期。其十二，确保专业临床中心和科学之间的关系，将科学研究付诸实践。提供专业网络，实现跨区域的对话和协作。其十三，促进慈善资助，鼓励病人团体参与监管机构。其十四，在罕见病研究领域设置优先权，支持罕见病研究治疗。其十五，建立英国罕见疾病利益相关者论坛，监控整个英国策略的实现。论坛和英国国民健康保险制度罕见病咨询小组将提供机会确保英联邦的4个国家之间的合作。
二、其施行效果分析
英国卫生部说，根据新的应对策略，英政府拟在未来几年陆续出台以患者个体差异为依据而制订的更具个性化的医疗护理方案、培养具有专业能力的医疗机构、通过罕见病教学和培训等方式进一步提高对于罕见病应对的能力，使英国在世界罕见病研究领域居于首要地位。[4]英国《罕见病应对策略》在推进罕见病人的健康权保障和医疗服务事业中，起到了积极作用。
（一）对策施行前2010年，英国罕见病患者已超过350万人。英国罕见病主席阿拉斯泰尔•肯特曾说:“许多罕见病患者和他们的家属都必须经过多年的医学检查和程序后才能确诊，病人和家属还需努力找到能治疗疾病的医疗条件,并且不得不面对没有足够社会支持的生活。”一英国调查显示，46%的患者在罕见病症状出现后需等待一年才能得出正确的诊断结果，至少160万人未满足确诊需求和潜在的可避免的伤害；20%的患者需要五年才能等到最后的诊断结果；12%的患者等待最终诊断结果超过十年。25%的患者因为疾病去过三至四所不同的医院；12%的病人去超过五所不同的医院；68%的病人在最后的诊断前看了三个或更多医生；22%的病人在最后的诊断前问诊了六个或更多的医生。30%的患者认为从儿科治疗过渡到成人治疗存在问题；46%的患者在收到最后的诊断前至少有一个不正确的诊断；30%的患者接受了三个或更多误诊；52%的患者或家属感到在他们的病情诊断上没有得到足够的信息，同样多的患者认为病人互助组织是他们的主要信息来源；37%的病人认为他们没有人可以去询问信息；只有33%的患者认为社会给予了他们足够的支持；不足30%的人觉得他们的心理需求得到足够的支持。觉得他们的财务问题得到足够支持的只有24%。在护理方面，75%的病人没有一个专门的护理协调员或保健顾问；调查中也涉及到患者反映就医医院路途遥远，不能就近医疗的问题。问题主要包括:很难获得正确的诊断，病人经常谈到严重的延迟诊断和误诊；病人和家属努力获取病症的信息，但其医疗和非医疗的需求缺乏支持；诊疗护理不够协调,尤其是在从儿科治疗向成人治疗过渡的过程。
（二）对策施行后的成效1.提高了政府关注度和患者服务质量。罕见病策略最大的特点是始终坚持以病人为中心，让罕见病患者在如何发展服务上有发言权，让政策制定者深刻了解到罕见病患者在生活中需要克服的障碍。英国罕见病策略在实施中，RareDiseaseUK(RDUK)作为罕见病患者及帮扶者的联盟，吸收了病人、临床医生、研究人员、学者、和对罕见病感兴趣的个人。其在促进各国落实罕见病策略，提高政府关注度、为患者提供高质量服务，促进交流与合作中发挥了重大作用。2.罕见病病患所获得的帮助和信息更多。英国也与著名罕见病网站Orphanet深入合作，为罕见病人提供更多帮助及诊疗信息。为了落实罕见病策略，成立了罕见病利益相关者论坛。英国政府要求这个论坛与四个国家合作，监督国家战略的实施，保证了各领域工作顺利进行。3.罕见病研究、治疗与护理的领先能力提升。英国在很大程度上促进高质量的生物医学研究转化为干预措施，这将改变患者及其家庭。他们经常与国家健康研究所交流,它现在已经将罕见病列入议程。罕见病是万人基因工程三个重点领域之一，英国公共卫生规划将建立全国罕见病和先天性畸形登记。英国罕见病的研究、治疗与护理被公认为世界领导先者，其在罕见病发展上的经验值得世界各地借鉴。2013年11月，在英国出版了罕见病策略之后,其有一系列活动解决打算如何实现51个承诺。
（三）对策施行后的问题罕见病策略之后,英联邦的4个国家虽积极地开展一系列活动，但进展参差不齐。1.国民健康保险严重超支。英国采取的是国家医疗模式，患者药品的获得途径源于医院药房，罕见病的治疗药品全额报销。国民健康保险制度所作的很多专业改革变得不透明，这很令人遗憾。这造成了相当大的外部利益相关者之间的不安，其感觉在某些方面,国家层面的利益计划和相关承诺策略，会因短期私利而面临丧失的危险。英国国民健康保险制度的停滞状态给国民带来了越来越多的担忧。尽管有了一个希望的开始,但英国国民健康保险制度的效果令人失望，英国国民健康保险制度出现严重超支的现象。[5]2.专家中心、慈善组织及研究机构存在问题。英国建立了一个专家中心“工作组”，用以审查英国国民健康保险制度的活动并调整缩减预算、规划未来发展。该中心希望国家主管机构任命专门的机构将事情再次推动。关注病人群体在英国策略范围之内只能少量使用经费的问题，使罕见病研究费用的分配更加合理，提高资金运用的透明度。疾病研究慈善机构中，大的慈善机构大多资助常见病研究，而罕见病的资助机构通常为小的慈善机构。对于罕见病研究效果的评议，由于罕见病研究者少，很难找到罕见病研究领域的同行进行评议并提出专家建议。对于招募患者并完成许多变量研究的审批流程繁琐，耗时和昂贵的问题，英国正在创建综合研究应用系统，以期简化程序，方便罕见病研究。3.罕见药研发、价格、使用模糊化。英国没有像其他欧盟国家那样制定药品研发的激励政策，而是通过策略的实施对罕见药的临床研究提供相应的帮助，间接支持和鼓励罕见药的研发。在价格方面，允许药企自主定价，以临床附加值、同类产品的价格和销售量等为考量因素，但要求必须符合药品价格监管计划的利润管制标准。爱尔兰的罕见药价格常常会成为其他欧盟国家的定价参考。[6]英国设立了罕见药指导中心，并出台同情用药制度。具体规定若某种药品对改善罕见病患者的健康是必不可少或没有适宜的治疗药时，则可准许药品进行标签外的使用。但有时临床医生对罕见病的认知和诊疗手段的不明确，存在着标签外使用的模糊化问题。
三、我国罕见病患者的现状及困境
我国已整理的罕见病名录有269种，患者的数量目前大约在1000万~2000万例。[7]从国内17家罕见病组织中获取的我国罕见病患者的基本信息可知，我国常见的20余种罕见病中，患者以人数从多至少排列依此为血友病、重症肌无力、脊髓小脑共济失调症、苯丙酮尿症、成骨不全症、白塞氏病、结节性硬化症等。其中，鲁、苏、粤、冀和北京地区比例偏高，偏远省份且少数民族地区比例明显偏低；在局部地区城乡间无大差距，农村相比于城市略高；受调查对象中，男性患者占绝大多数达到86％，未成年人占三分之一左右；60%以上的罕见病患者曾到医疗机构接受针对该罕见病的治疗，甚至频繁就医，但因被误诊、缺乏治疗方法、治疗费用过高、缺少有效药物或药价太高等，近五成罕见病患者认为就医效果不理想。[8]至今国内对于“罕见病”尚未有官方界定，缺少具体的专门保障政策和法律规范。我国罕见病患者所面临的困难是多方面的，既有诊断、用药等医疗本身及其经济问题，又有社会适应性等人文障碍。
（一）诊断、用药等医疗本身及其经济问题和英国等国家一样，无论是罕见病的基础研究，还是临床诊断技术都远不能满足患者需求。因罕见病患病率低，临床和流行病学相关资料缺少积累，医护人员对于罕见病的认知寡薄，大部分罕见病尚无有效的筛查手段和方法，致我国罕见病误诊率也高于其他常见病，很多罕见病患者都辗转多家医院后方能明确诊断。在治疗中，绝大多数罕见病缺乏效果显著的治疗方案，其中遗传性疾病多数无有效治疗药物。最为严峻的问题是，仅有的药品价格昂贵，多数家庭难以负担。目前，随着我国社会医疗保险类型不断多样化，多半罕见病患者已参加了医保。但因保险类型有所差异，报销比例从10%以下到50%左右不等，总体报销比例较低。而80%以上的罕见病患者未参与任何商业保险，这不仅缘于这类群体购买能力低，更深的原因在于他们无处购买，且大多数商业保险将该类疾病列为免责条款。
（二）生育、求学、就业及社会融入问题罕见病主要来源于家庭遗传。早发现、早诊断、早干预是预防和治疗罕见性遗传病的重要手段。但我国一些地方组织和个人，对婚前医学检查、孕前优生健康检查、孕期产前筛查、产前诊断和新生儿疾病筛查的“三级预防”措施并未重视或严格实施，不作遗传咨询而盲目生育等，继而产生不可逆转的严重后果。罕见病患者在教育、就业等方面的权益缺失也是不容忽视的问题。学校可能会因为接受一个罕见病患者入学而带来额外的负担和风险，用工单位亦然。目前国内大多数罕见病家庭只是自发成立各类罕见病病友群，政府相关部门还未具体设计罕见病患者入学、就业等的帮扶与支持机制，对该群体的歧视或明或隐，关怀和救助不足。全社会对罕见病认知度较低。罕见病群体自觉人微言轻，大多数人情绪在“坏”到“更坏”之间波动。有个年轻患者自述，在中国得病，就像结婚，开始会甜蜜，之后会出现各种问题。大意就是最初会有来自家人的关注和不遗余力的救治；但善待中是过度的同情，然后来自各方恶心、歧视———有些疾病的患者经常不被人理解，不能获得应有的帮助和体谅，包括医生不能获得的帮助和体谅；有些病症经常被理解为“心情不好”，乃至还会被他人嘲讽“这么点挫折都受不了”，被定性为“心理原因”，导致患者家属对患者的病情产生怀疑，认为其过分夸张。
（三）医疗单位及医药企业的无奈前文从患者视角已知罕见病缺医少药及药价畸高的现实，而医疗单位、医药企业自有苦衷。“罕见病”不是指一种病，而是很多病的统称，除遗传因素所致之病外，还有由于环境污染、产妇高龄化、生活工作压力增大等多种不利因素诱发出的新的疾病。迄今，有治疗方法的罕见病不足5%；我国罕见病基础研究弱，其成果向临床应用的转化更是滞后———医院多存在罕见病发病率资料空白、诊断方法匮乏、治疗手段不规范的问题[9]，且也会因罕见病治疗效益低而轻视它；再加上个别患者误将“出院”当成是“痊愈”，由此形成医患之间期望值与诊疗效果间的巨大反差，从而导致医疗纠纷比例偏高。药品生产企业因罕见病药品市场需求小、研发成本高、几无利润可言而缺乏生产动力。罕见药的生产经营制度不健全，政府间的各项政策缺乏有效的激励、引导和协同，加之无罕见病药品进口绿色通道，结果导致有效治疗罕见病的药物持续性缺乏、大部分罕见病无药可医或罕见病药品价格昂贵。
（四）保险及其他保障机制短缺目前我国医疗保险制度包括公费医疗、城镇职工、城镇居民和新型农村合作医疗四种模式。近年来，国家在社会医疗保险、最低生活保障等方面不断努力，使罕见病患者获得了一些扶持。我国基本医疗保险主要用于支付基本医疗保险药品目录、诊疗项目目录、医疗服务设施标准这三大目录规定范围内的药品和诊疗费用，没有具体的针对罕见病的医药方面的法律、法规，罕用药通常未能进入医保药物目录，这就使得罕见病患者“参保”后的高治疗费用仍需自行承担。2009年我国新医改方案的推出，大幅提高了我国医疗保险覆盖率，但是“低水平、广覆盖”的医疗保险模式并没有提出与罕见病相关的诊断和治疗的方案，这同前文所述的求学、就业受阻，社会参与机会低等问题一起，皆显现出了我国罕见病保障机制的短缺性。
四、启示与建议
罕见疾病是典型的民生问题。关爱并切实保障罕见病群体利益，是关注生命质量、提高弱势群体医疗健康、实现社会公平的大问题。
（一）明确罕见病认定标准及尽快立法缺少具体明确的认定标准，罕见病患者病例数量统计则无法进行，罕见病误诊、漏诊变得更容易，医药费用无法报销，权利保障措施难于施行，罕见病的防治工作也将落空。罕见病预防、诊疗、保障、救助等环节中应有针对性的法律规定，建议像英国及欧盟等那样，既有战略性的总体规划，又有逐步落实的具体对策。英国策略中的优先权，即“在罕见病研究领域设置优先权，支持罕见病研究治疗”以及通用保健途径，即“从童年到老年保证措施的质量和结果的无缝衔接，为所有罕见病患者提供适当的保健计划和疾病的预期”，都将为我国罕见病患者权益保障立法提供一个很好的思路。
（二）引导罕见病医疗、企事业及社会组织间开展合作罕见病立法可以被视为是公共部门保障集体健康权利、应对集体健康风险而进行的理性建构与必要投资。[10]在医疗领域，通过基因检测和科学育儿等技术手段，以阻断罕见病的基因遗传。就诊时规范整理罕见病患者信息，逐步创建起全国性的罕见病病例系统和病人数据库、资源库，构建全国甚至全球的罕见疾病网络，推动罕见病预防与诊断研究，鼓励医学科技工作者对罕见病开展深入调查和研究，尽早建立专业的罕见病治疗护理中心，并指导患者用药。临床研究方案的设计能简化孤儿药品评审批程序，制订孤儿药优先审评的实施细则，包括临床实验减免及特殊审批。开展罕见病相关知识的防治教育，对罕见病患者进行特殊教育；对于治疗及药物的使用给予专业、科学、有效的辅导；规范罕见病的治疗及药物的使用；让公众了解罕见病，也提高社会认知率和关注度。
（三）尊重、保障罕见病患者的权益并提升对其的综合的人文关怀罕见病因其比例低不仅使其医疗救助的机会缺失，在社会生活的其他方面其也遭遇差别待遇。英国的应对策略明确鼓励病人医疗。我国需在功利与公平之争中多给病人一些关照，应在医疗救助、生活关怀、能力培养、社会融入方面给予罕见病患者以更多的帮助，避免给患者在升学、谋职、求医、婚姻、养老及救助等方面以差别对待。还需以罕见病患者为中心，建立心理疏导机制，提升人文关怀力度；以保护患者生命健康权益的价值追求为主，及时帮助罕见病患者及其家庭解决思想情绪和心理健康方面的问题，有效消除引发他们心理失衡、失调的外部诱因，改变其忧郁感、孤独感、失落感等不良情绪。
由于各种抗菌药物的广泛使用,耐药微生物越来越多,耐药程度越来越严重,形成多耐药性(MDR)。对此类耐药菌引起的感染,可选用万古霉素或其与利福平联合治疗。但随着万古霉素广泛使用,万古霉素敏感性逐渐降低,又出现了万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌(VRSA)、万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌(VISA)、及万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌(hVRSA),这就意味着抗菌药物的最后一道防线被撕破。2000年调查显示,该菌对一线药物碳青霉烯类耐药率从2%上升到46%～52%。此后其耐药性仍在发展。近年来抗菌药物治疗策略研究取得了较多成就,诸多治疗策略与方案为临床治疗耐药菌感染提供了可能。
抗感染治疗降阶梯策略
越来越多的证据表明,初始治疗失败导致罹患和病死增加。不恰当的初始治疗是指所用抗菌药物没有覆盖目标病原体,或目标病原体对所用抗菌药物耐药。具有耐药菌感染高危因素者,初始治疗应采取广谱或联合冶疗,尽可能覆盖感染病原体;一旦病原学诊断明确后(48～72小时后)应立即改为敏感和针对性强的窄谱抗菌药物。在改善预后同时,减少耐药菌产生,此为降阶梯治疗。
降阶梯策略是治疗感染与控制耐药的有机统一。目前认为,降阶梯治疗不失为一种平衡策略,既能对有耐药感染高危因素病人提供恰当初始治疗,又可避免不必要地使用过多抗菌药物。在实施降阶梯策略的时候有几点值得注意。首先,降阶梯治疗的对象应该是危及生命的严重感染。临床医生应该从宿主免疫状态、临床病症、病原体致病性和耐药性及获得感染场所等角度综合考虑,并根据器官功能状况等评价感染严重程度,从而决定是否实施降阶梯治疗。另外,降阶梯治疗方案的选择要努力做到“到位而不越位”,要求个体化选择药物。做到“到位”易,而做到“不越位”难。其关键在于对病原体耐药性的判断。临床上的重症感染并非皆为耐药菌感染,敏感细菌同样可以导致严重感染(如肺炎链球菌、嗜肺军团菌病、肺孢子菌病等)。判断是否为耐药菌感染,应从诸如年龄、基础疾病、近期住院、近期抗菌药物的使用、感染获得的场所、所在地区耐药病原体的流行状况等全面分析。动辄碳青霉烯类加万古霉素的做法实为不妥。最后,病原学诊断仍是临床医生应该关注的主要问题,在经验性治疗之前应尽可能留取病原菌培养标本进行培养和药敏试验,治疗开始后的细菌培养往往会出现其他非真正的致病菌。
抗菌药物短程治疗策略
随着抗菌药物基础研究的深入,抗菌药物药代动力学和药效学研究的进步、药物剂量合理的确定,细菌感染的短疗程治疗引起关注和研究。Dunbar等对CPA的研究发现,左氧氟沙星750mg每日1次5天短疗程与500mg每日1次10天疗程的临床成功以及细菌学清除率没有差异。1998～2001年间发表的6629例慢性支气管炎急性加重(AECOPD)抗菌治疗研究结果表明,不同药物3～5天疗程与8～14天疗程的临床和细菌学疗效相当。近期欧洲一项多中心随机对照研究表明,除了铜绿假单胞菌等非发酵菌外,抗菌治疗8天和15天治疗组病死率、复发率没有差别。
抗菌药物联合治疗
联合治疗曾被成功地用于抗结核治疗并减少耐药性,然而在医院获得性肺炎HAP中没有令人信服的证据证明这一假说。同样,在医院获得性血流感染中也缺乏结论性证据。然而,有些间接证据证明联合治疗可能有用。丹麦学者对某地区1981～1995年7938次菌血症分离的8840菌株进行了耐药性分析。结果肠杆菌科细菌对三代头孢菌素、碳青霉烯、氨基糖苷和氟喹诺酮类耐药性水平较低(
减少细菌耐药的抗菌药物应用策略
细菌对任何抗生素都可能产生耐药,其耐药可迅速出现,也可经长期或反复用药后出现。细菌耐药性的产生,已成为临床治疗上常见的问题,也对临床合理应用抗菌药提出了更高要求。人们要扭转对抗生素的错误认识,认识到抗生素不是万能的。使用抗生素一定要有原则:能用窄谱,不用广谱;能用低级,不用高级;能用一种药,就不用多种药;病毒性感染不用抗生素;预防疾病也不要用抗生素。更重要的是采取综合治疗策略,如切断传播途径,积极治疗原发病,增加机体免疫力等。注意抗菌药物的合理选用,给予足够的剂量和疗程,必要时应联合用药,有计划地轮换供药等,都是避免或延缓细菌耐药性产生的有效措施。
控制耐药菌流行与治疗耐药菌感染同样重要。近年来,在如何减少与降低医院或病房内耐药菌流行也进行了较多的尝试,取得了一定成绩,其中抗生素限制、抗生素轮换以及策略性抗菌药物干预具有一定的临床意义。
细菌耐药的产生与抗菌药物使用具有明确的相关性,如大环内酯类的应用与链球菌对其耐药有直接关系、细菌对喹诺酮类耐药也与该类药物的用量呈正相关。有鉴于此,如果有目的地限制某些耐药突出的抗菌药物,使细菌脱离与其接触,对减少细菌耐药将起到一定作用,如欧盟通过法律禁止动物饲料添加抗菌药物,目的在于控制细菌耐药的流行。
【关键词】 乙型肝炎； 慢性； 抗病毒药； 干扰素类
【Abstract】 Chronic hepatitis B （CHB） has become one of the most serious diseases in the world，causing about 1 million people die each year from chronic hepatitis B related cirrhosis and hepatocellular carcinoma，antiviral therapy is the key to the treatment of chronic hepatitis B.For CHB patients， antiviral therapy is the first to achieve the immune control of HBV，and then stop the progress of the disease.For HBeAg positive patients with CHB， the obtained HBeAg serological conversion means to achieve immune control.In recent years，the antiviral effect of interferon （IFN），nucleosides and nucleotides have been recognized worldwide， also inevitably， especially in patients with HBeAg positive chronic hepatitis B virus infection，there may be some treatment of premature or overly aggressive.Correct assessment of HBeAg positive chronic hepatitis B virus infection disease stage， choose the best treatment period， the best to use these drugs， alone or in combination or sequential treatment， to the greatest extent play their role， so as to ensure the efficient and durable response is worth to pay close attention to and discuss the topic.
【Key words】 Hepatitis B； Chronic； Antiviral agents； Interferons
First-author’s address：Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou 730000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.04.041
慢性HBV感染的自然病程分4个不同的时期，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期（HBV非活动复制期）和再活化（HBeAg阴性慢性乙型肝炎）。患者在免疫清除和再活化期，有ALT和HBVDNA水平升高，是抗病毒治疗的最佳时期[1]。患者在免疫耐受期，以病情监测为主，但其中一部分患者需考虑年龄、有无肝硬化、肝癌家族史来选择抗病毒治疗[2-4]。干扰素（IFN）、核苷和核苷酸类药物两大类药物在抑制病毒复制、延缓疾病进展、提高患者生活质量方面起到了重要作用。如何评估、选择最宜治疗患者及最佳治疗时期，如何评估治疗应答情况及治疗终点，如何最好地运用这些药物及最大程度地实现高效、持久的应答，本文将从这三方面综述如下。
1 HBeAg阳性慢性乙型病毒感染患者疾病阶段评估及治疗时期选择
1.1 免疫耐受阶段 免疫耐受阶段为慢性HBV感染自然病程的第一阶段，其特点是HBV复制活跃，HBeAg阳性，HBVDNA滴度较高，一般超过1.0+7E copies/mL，血清ALT水平正常或轻度升高，肝组织学无明显异常。免疫耐受期可以持续数年甚至数十年，因为耐受阶段患者组织学进展及anti-HBe血清学转换的发生率较低，所以推荐延迟治疗[2-4]。
1.2 免疫活动期 患者从免疫耐受消失进入免疫活跃阶段，这一阶段可持续数月到数年。表现为HBVDNA滴度下降，ALT升高和肝组织学坏死炎症、纤维化等表现。根据此阶段ALT及HBVDNA水平可分为以下两种情况。
1.2.1 明显活动期（ALT>2×ULN（正常值上限）和HBVDNA>20000 IU/mL）的HBeAg阳性慢性乙肝 综合欧洲肝脏研究学会（EASL）、美国肝脏研究学会（AASLD）、亚太肝脏研究学会（APALS）和我国慢性乙肝治疗指南，推荐所有ALT>2×ULN（正常值上限）和HBVDNA>20000 IU/mL的HBeAg阳性慢性乙肝患者应该抗病毒治疗，高ALT水平和高HBVDNA载量的患者普遍存在强烈的坏死性炎症反应和不同程度的纤维化，治疗前肝活检不被认为是必须的，因为它不会改变治疗的决策[2-4]。
1.2.2 ALT轻度升高和/或HBVDNA
2 治疗目标及治疗终点
2.1 治疗目标 由于以完全治愈为目标的药物如直接抑制共价闭合环状脱氧核糖核酸（cccDNA）复制或HBsAg生成的药物研发成功尚待时日，目前CHB治疗追求的理想目标仍为临床治愈，即获得HBsAg清除/血清学转换。免疫控制是CHB实现临床治愈的关键，即停止治疗后仍长期保持HBVDNA阴性、HBeAg血清学转换或HBsAg消失。持久的免疫控制能减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化、延缓HBV感染者肝脏疾病的进展、降低肝硬化和肝癌的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。
2.2 治疗终点
2.2.1 理想的终点 HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。
2.2.2 满意的终点 HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换。HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。
2.2.3 基本的终点 如无法获得停药后持续应答，抗病毒治期间长期维持病毒学应答（HBV DNA检测不到）。
3 治疗选择
国际指南建议聚乙二醇干扰素a或核苷（酸）类药物如恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）、替诺福韦（TDF）应该是HBeAg阳性慢性乙肝患者的一线治疗药物[2-3]。乙二醇干扰素α通过免疫调节及直接抗病毒达到持续治疗目的，核苷（酸）类似物则是通过抑制病毒聚合酶活性达到抑制病毒复制的目的。
3.1 核苷（酸）类似物治疗HBeAg阳性慢性乙肝的疗效
3.1.1 NAs单药的疗效 对HBeAg阳性慢性乙肝患者的研究发现ETV和TDF是抑制HBV复制最有效的药物，在ETV、TDF治疗1年的患者分别有67%、76%HBVDNA减少到500拷贝/mL[5-7]。随时间延长，继续ETV、TDF治疗的患者检测发现95%的患者HBVDNA
研究报告NAs治疗可改善肝脏炎症及纤维化，甚至实现肝硬化的逆转[16-17]，57例患者被报告在ETV平均治疗6年后实现了肝纤维化的逆转[18]。在一项长期的TDF试验中，长期的TDF治疗实现了51%患者肝纤维化的逆转和74%患者肝硬化的逆转[9]。无疑长期的NAs治疗通过抑制慢性乙肝患者病毒复制而改善了患者的长期预后[2，19]。尽管病毒复制被抑制，但仍存在潜在的并发症肝细胞癌，所以在经过NAs治疗达到长期病毒学抑制的患者需要继续监测所有可能增加细胞癌发生的危险因素[20-21]。
3.1.2 NAs联合的疗效 对于核苷（酸）类药物初治患者，如果经济条件允许，应首先考虑恩替卡韦或TDF或LDT进行抗病毒治疗。但对于治疗难度大比如HBeAg阳性及高病毒载量的患者，或单药治疗未达到理想病毒学应答患者，核苷（酸）类药物联合用药与单一强效低耐药药物相比，联合用药在HBeAg血清转换方面可能具有优势。
ETV和TDF因其高效低耐药而被各学会乙型肝炎防治指南推荐，有关学者的一项回顾性队列研究针对ETV 0.5 mg/d治疗1年以上未实现完全病毒学应答（CVS/HBVDNA
治疗、ETV 0.5 mg+TDF300 mg/d治疗[22]，分别比较这三种不同方案继续治疗6、12、18个月时的CVS。继续治疗6个月的CVS分别为13.8%、9.4%、77.3%，继续治疗到12个月的CVS分别为40.5%、25.0%、86.4%，继续治疗到18个月的CVS分别为70.2%、33.3%、100%，三种方案比较差异均有统计学意义（P
3.2 IFN治疗HBeAg阳性慢性乙肝的疗效 慢性乙肝的治疗最初使用普通干扰素，IFN具有调节免疫，兼抗病毒作用，聚乙二醇化干扰素α（PegIFNα）治疗CHB患者，HBVDNA抑制及HBeAg血清转换率均优于普通干扰素治疗者[24]。IFN可以通过有限疗程使实现部分患者治疗后的持久免疫应答，但副作用较多，患者耐受性较差，仅能使25%～45.3%的患者持续应答[25-26]。因此，以干扰素为基础的优化治疗策略成为近年来探索的重点，主要包括基线特征指导治疗策略（BGT）和应答指导治疗策略（RGT）。
3.2.1 干扰素初治患者 BGT策略通过基线因素预测患者对抗病毒药物的应答情况，主要用于评估干扰素初治的患者。国际多中心临床试验显示，对HBeAg阳性的慢性乙型肝患者，以PegIFNα-2α治疗48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%～36%，HBsAg转换率可达3%，其中基线ALT（2～5）×ULN患者停药24周HBeAg血清学转换率为44.8%，ALT（5～10）×ULN患者为61.1%[27]。停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%[28]。一项回顾性研究纳入PEG-IFNα-2αⅢ期临床研究和NEPTUNE研究的443例HBeAg阳性CHB患者（其中89%亚洲人群，90%为基因B型和C型），旨在开发PEG-IFNα-2α基线预测评分系统，评估患者通过有限疗程获得应答的几率。结果提示，HBsAg
3.2.2 干扰素经治患者 对于非基线优势患者，如何调整治疗方案提高疗效仍有待更多研究的探索。以干扰素为基础的优化治疗提出RGT策略。RGT策略即通过24周应答情况指导治疗方案调整的策略。国内外首个前瞻性随机对照RGT研究纳入264例HBeAg阳性初治患者，接收PEG-IFNα-2α治疗24周，获得快速应答（HBsAg
对此，NICE 2013年版慢性乙肝指南推荐：PEG-IFNα-2α作为一线药物治疗48周，如治疗24周HBV DNA下降20 000 IU/mL，考虑停止治疗，建议换用NUC，首先推荐替诺福韦，有替诺福韦禁忌证或无法耐受给予恩替卡韦[30]。
针对起始IFN治疗无应答或获得SVR的可能性很低，也有尝试短期IFN治疗后序贯NAs治疗。文献[31]研究表明，PEG-IFN治疗52周无应答的患者序贯NAs治疗，部分患者可实现SVR和HBsAg水平的下降。近年有研究提出，对于高病毒载量的CHB患者序贯疗法可能比长效IFN单药治疗更有效。该研究中实验组先接受ETV治疗12周，再以ETV联合长效IFN治疗12周，最后以长效IFN单独治疗36周，对照组20例患者仅接受长效IFN治疗48周。结果发现，序贯治疗组与单药组相比，持续性病毒学应答为60%和10%，HBeAg血清学转换率为75%和40%。因此序贯疗法疗效更佳。对于已经实现病毒学抑制的CHB患者换用长效IFN，可能增加HBeAg血清学转换率[32]。
3.2.3 PEG-IFN治疗NUC经治患者 NEWSWITH研究显示NUC（ETV、LAM、ADV（阿德福韦酯））经治未达到满意终点的患者继续换用PEG-IFNα-2α治疗48周，HBsAg清除率可达16.5%，尤其是部分优势患者，即PEG-IFNα-2a治疗前HBVDNA低于检测下限，HBeAg清除且HBsAg定量低水平（
HBV感染是一最常的病毒感染，CHB抗病毒治疗的目的是持续抑制HBV复制，延缓和阻止肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生。HBeAg血清学转换与HBVDNA滴度下降、肝组织活动性炎症消失相关，因此血清学转换成为HBeAg阳性CHB患者的治疗目标。HBeAg阳性状态贯穿于患者免疫耐受期、免疫清除期和HBeAg阴性慢性乙型肝炎再活化期。HBeAg阳性慢性乙肝患者的治疗需考虑到患者的年龄、病期、有无肝硬化或肝癌家族史、是否同意治疗的意愿，治疗前正确评估病情，对于有治疗适应症的患者，选择最佳抗病毒药方案，根据患者对治疗的反应调整下一步治疗方案及疗程，从而实现慢性乙肝抗病毒的优化治疗。
对HBeAg阳性慢性乙肝患者如用NUCs抗病毒治疗，ETV或TDF等强效低耐药等NUCs是抑制HBV复制最有效的药物，对于核苷（酸）类药物初治患者，如果经济条件允许，应首先考虑恩替卡韦或TDF或LDT进行抗病毒治疗。对于单药治疗未达到理想病毒学应答患者，NUCs联合用药在HBeAg血清转换方面可能具有优势。既往ETV经治甚至多重耐药的患者可以选择换用TDF，或ETV与TDF联用治疗方案。PEG-IFN 48周治疗被推荐作为HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换的一线治疗。针对起始IFN治疗无应答或获得SVR可能性很低的患者，可尝试短期IFN治疗后序贯NAs治疗。NUCs类药物经治、期待HBeAg和HBsAg血清学转换的患者，可以考虑联合PEG-IFN，是加用联合还是序贯联合还有待更具体指导。基线HBsAg定量水平、HBV基因型、ALT水平、HBVDNA滴度可作为IFN抗病毒疗效的预测因素，治疗24周HBsAg及HBV-DNA应答水平可为下一步抗病毒策略的调整提供依据，如何实现经治患者的RGT策略等问题还有待进一步探索。总之，实现CHB的治愈，在目前药物条件下探索更加安全高效的治疗方案刻不容缓，除此之外，HBV的清除迫切需要新药的研发。
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云南省宣威市中医医院急诊科，云南宣威 655400
[摘要] 目的 分析急诊重症加强治疗病房(EICU)患者发生谵妄的病因，并总结治疗策略。方法 于2011年10月开始针对我院EICU患者出现谵妄的病因采取科学性的对策，分别于实施前后1年时间内抽选96例住院患者，记录患者中发生谵妄几率，归纳相关因素，并比较患者住院时间和费用。结果 EICU内实施对策后，96例患者中谵妄发生率为40.6%（39/96），明显低于实施前70.8%（68/96），并且除实施前后基础疾病引发谵妄发生率无明显差异外，其他原因引发谵妄的几率明显降低，其中以环境因素引发谵妄发生率降低最明显，由实施前的30.2%（29/96）降到实施后11.5%（11/96），P<0.05；对策实施后，患者住院时间和费用分别为（13.9±3.2）d，费用为（2.2±0.3）万元,均优于实施前，但是住院时间差异不明显，P>0.05，费用方面，两者差异明显，P<0.05。结论 及时总结并针对EICU患者出现谵妄的原因采取合理对策，可有效降低谵妄率，提高患者预后。
[
关键词 ] 谵妄；急诊重症加强治疗病房；病因；治疗策略
[中图分类号] R4 [文献标识码] A [文章编号] 1672-5654（2014）05（b）-0140-02
谵妄是指在多重复杂应激因素的作用下，致使患者脑部功能暂时性发生器质性改变，脑部功能暂时失常引发一系列综合表现。多发生于心血管、骨科等大型手术之后，明显影响患者术后预后，以ICU患者为高发人群。但是EICU病人同样集中大型手术后患者，谵妄发生以急性为主，相关文献报道较少[1]。为得到临床深一步认识，本文总结其原因，并及时采取对策，为临床降低EICU谵妄发生率提供临床依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
于2011年10月开始针对我院EICU患者出现谵妄的病因采取科学性的对策，分别于2010年10月—2011年10月和2011年11月—2012年11月抽选96例住院患者，实施前96例，男47例，女49例，平均年龄（74.3±4.6）岁，呼吸系统疾病占17.7%，心脑血管疾病33.3%，肾功能不全37.5%，消化系统疾病11.5%；实施后96例中，男45例，女51例，平均年龄（76.3±4.6）岁，呼吸系统疾病16.7%，心脑血管疾病32.3%，肾功能不全38.5%，消化系统疾病12.5%。组间患者年龄、发病原因等方面差异不明显，P>0.05。
1.2患者纳入标准
①患者经临床诊断以及结合病史，均诊断为谵妄（表现为情绪波动幅度大，意识和思维能力杂乱无序，注意力不集中，出现意识障碍）。②年龄为高龄患者，在60岁以上。③患者可同时存在3种以上基础疾病。④患者对外界刺激有反应。
1.3 排除标准
①排除深度昏迷患者；②排除既往有精神障碍史的患者；③排除出现肝性脑部患者。
1.4治疗对策的实施
通过临床实践总结以及查阅其他相关文献，归纳总结EICU患者出现谵妄的可能性因素，主要包括：基础疾病影响、治疗过程中药物干预、EICU环境因素、患者心理变化等。针对以上原因，完善EICU内对谵妄预防的重视和策略。积极治疗原发病，缓解患者病情，对于药物副作用引起的精神异常者，应及时进行处理，并且更换药物。同时通过加强护理和心理疏导的方式，缓解患者精神压力和抑郁等负面情绪。着重缓解患者疼痛，适量应用镇痛药物，但要避免过度镇静。扩大护理范围，增强护理质量，积极做好皮肤护理，预防压疮。对建立人工气道患者做好口腔护理。加用床档，采取适当的约束，预防患者坠床和脱管。对于活动减少型谵妄，加强基础护理，协助患者适量活动，预防压疮、深静脉血栓等并发症的发生。
1.5统计学方法
采用spss 15.0进行数据处理，计数资料和计量资料分别用χ2检验（%）和t检测（x±s），结果P<0.05，具有统计学意义。
2 结果
2.1 实施前后各因素出现谵妄的患者比例
EICU内实施对策后，96例患者中谵妄发生率为40.6%（39/96），明显低于实施前70.8%（68/96），对瞻妄原因进行仔细分析、统计，除实施前后基础疾病引发谵妄发生率无明显差异外，其他原因引发谵妄的几率明显降低，其中以环境因素引发谵妄发生率降低最明显，由实施前的30.2%（29/96）降到实施后11.5%（11/96），P<0.05，见表1。
2.2 患者住院时间和费用比较
对策实施后，患者住院时间和费用分别为（13.9±3.2）d，费用为（2.2±0.3）万元，实施前的住院时间为（14.4±3.1）d、费用（2.9±0.5）万，住院时间差异不明显，t=0.245,P>0.05，费用方面，两者差异明显，t=2.352,P<0.05.
3 讨论
谵妄是受到较大手术以及器官功能不全刺激下常见的意识障碍表现，多发生于ICU室内患者，ICU是病情较重患者的主要集中场所，工作环境特殊，患者缺乏家属陪伴，成为谵妄发生率较高的原因之一。临床观察发现，EICU内环境以及患者病情与ICU内类似，也是谵妄发生主要场所，而且，机械通气患者中谵妄发生率明显高于未机械通气者[2]，严重影响患者预后，甚至威胁生命安全。
要想有效预防谵妄发生，需对医疗机构内EICU室内条件和环境进行全面评估，了解患者基本需求，力求在满足患者需要的基础上，采取高效、针对性强的治疗措施，降低谵妄发生率。因此，归纳EICU内患者出现谵妄的原因是重要的工作内容和环节，将谵妄复杂的因素清晰化、简单化，便于科学性措施的实施[3]。谵妄发生基本病机主要是脑组织发生退行性改变，在受到过度应激刺激条件下，导致组织缺氧加重，影响正常神经传导通路，发生暂时性意识障碍。本文对我院EICU患者谵妄原因进行归类，同时参考其他相关文献[4-5]，主要包括以下几个方面：①基础疾病影响。EICU内患者多可同时合并多种基础疾病，器官功能明显受限，电解质水平常处于紊乱水平，正常代谢功能明显缺失，毒素逐渐积累，损伤脑部组织，以上病变特点加重患者出现谵妄的危险性[6]。同时，谵妄患者多以老年患者居多，可能与老年合并症较复杂，机体能力下降有关，增加治疗困难。老年患者脑组织退缩明显，也是主要原因之一。②药物因素。临床实践发现，降钾树脂等治疗药物服用后以及戒断反应等常会影响正常思维能力和意识形成[7]。③EICU环境影响。EICU内工作气氛紧张，工作人员精神压力以及工作强度较大，表情多严肃和紧张。各种器械以及报警声音致使室内环境嘈杂。患者容易心烦意乱，同时缺乏关怀以及家属陪伴，较重病情使其负担加重，出现应激反应。④心理方面。由于特殊环境以及患者特殊病情影响，患者缺乏正面的心理支持，情绪难于稳定和控制，焦虑、恐惧是常见负面情绪，加重谵妄发生几率。
对以上发病因素，应针对患者个体需求采取合理治疗措施，EICU内实施对策后，96例患者中谵妄发生率为40.6%（39/96），明显低于实施前70.8%（68/96）,因此正确治疗措施可有效降低谵妄发生率。治疗措施主要从以下方面入手：①积极治疗患者基础疾病，控制基本生命指征，稳定各指标变化情况。但是，本研究中，实施对策后，因基础疾病引发谵妄的几率并未明显降低，P>0.05，可能与高龄患者病情较重有关，并不能较好改善基本病况。②根据患者表现及时调整用药种类和剂量，对于明显影响神经功能的药物应及时停用，本研究经对策实施后，因药物引发谵妄几率明显改善。③从环境因素入手，并且积极进行心理疏导，给予患者足够心灵关怀。尽量提升治疗过程中对患者的尊重程度，全面估计患者人格尊严，避免过度暴露隐私部位等。增加与患者沟通机会，避免使患者产生孤独无助感[8-9]。同时，设定合理时间，安排家属间断陪护，提升患者治病信心，更多感受到人文关怀。本文研究中，通过环境改善以及心理疏导，对患者谵妄的影响程度最大，明显降低其发生几率，P<0.05。同时，对策实施前后，比较所选患者的住院时间和费用，费用明显减少，P<0.05，住院时间变化不明显，P>0.05。
综述：科学性治疗对策实施后，可有效降低患者应激反应刺激强度，不仅提高患者预后，而且得到一定经济效益，使老年患者多方面受益，因此，各医疗机构应充分评估EICU患者谵妄原因，及时进行调整，降低患者治疗负担。
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信息革命，即所谓的第五次产业革命使人类社会步入了信息时代，以计算机和网络技术为核心的现代技术的飞速发展，正改变着我们的生产、生活和学习方式。信息，一般被理解为客观存在，是通过物质载体发出的消息、情报、数据等所包含的可传递和可交换的一切内容。究其本质，首先，信息是一种客观存在，是物质的；其次，信息是物质的一种根本属性；第三，信息是时间和空间的统一。信息有2个层次，即事物的信息(称为“本体论信息”)与人们所获得的某事物的信息(称为“认识论信息”)。信息在现代社会中的地位和作用越来越重要，在社会的各个领域，每时每刻都在进行着有关信息的收集与。人们通过对收集到的信息进行加工、处理、分析，然后做出相应的决策，指导自身的行动。
基于“司外揣内”、“取类比象”理论的中医诊疗，是医者运用望、闻、问、切4种诊断方法，获取患者反映出来的客观信息，然后根据其内在联系，“立象表意”，做出某种判断，辨证论治，确定适当的治疗方法和配伍用药的过程，该过程可看作是医者对患者所表现出来的信息进行获取、理解、分析、综合、应用与评价等的处理过程。因此，基于信息处理，研究中医诊疗特征，不仅可以从一个崭新的角度对中医诊疗加以诠释，还有助于探索新的诊疗模式与临床研究模式，以促进中医学向前发展。
1 植根于信息处理的中医诊疗
1.1 立“象”就是立信息
信息是一个事物对另一个事物的反映。中医理论建立在对“象”的认识上，医者对人体内部情况的认识是通过“象”，也就是信息来完成的，藏象、脉象、舌象等都属于“象”。《类经》载：“象，形象也。藏居于内，形见于外，故曰藏象。”体现中医学对人体生理和病理的认识，即对人体正常生命活动或病理状态的各种表象加以概括，“藏象”两字就表达了这一点[1]。如《内经》所描绘的“心，君主之官”、“心藏神”、“心主血脉”等，说明“心”就是有关血液循环、意识活动等信息的全面概括。
人脑接受外界输入的信息，刺激物作用于人的感受器，传递到大脑，引起大脑皮层神经细胞的活动，建立各种暂时神经联系，就产生一定的心理现象，如感觉、知觉、表象、记忆等，暂时联系建立以后，在一定刺激物的作用下，会进入活动状态， 参加大脑皮层的分析综合活动，重新改组，建立新的联系，因而变成人的新思想，使人的心理活动不断地发展下去。医者接受患者的信息，就是将书本的知识和老师的言传身授作为条件刺激物，在头脑里建立各种复杂诊疗信息的暂时神经联系，每当接诊患者，感受到患者的信息，结合自身的体会，建立子模式，把器官感觉到的信息和知识与大脑中存储的医学模式从整体上加以比较，进行搜索和匹配，找出并识别“象”，使头脑中暂时神经联系巩固、重新复活，以及重新组合，于是开始论治。从信息处理的角度来看，医者大脑是信息处理与加工的器官，可以从海量不准确的材料中抽取特征，抓住主要的因素，进行模式识别，即立“象”。
信息获取有直接获取和间接获取两种途径。中医的“象”大多是通过物理载体到达人感官的宏观体征，反映的是人体的状态，藏象则具体到人体的某个功能系统，但都不是对人体某个组织器官的直接表现，而是间接的。可见，中医诊断是对“象”信息的提取，而不是病变本身，从更广义的角度讲，其更接近于疾病的本质。同时，立“象”也是医者实践与经验的积累过程，是多维的(望、闻、问、切)、自下而上的综合集成过程。因此，患者反映出的客观信息即使混杂了很多假象，与书本知识差别较大，但技术过硬的医者还是能够准确地辨证论治，遣方用药。
1.2 中医思维方式与信息科学的异曲同工
信息科学是以信息为研究对象、以信息过程的规律为研究内容、以信息科学方法论为研究方法、以扩展人的信息功能(其整体就是智能)为研究目的的一门横断科学。信息科学的一个基本特点是始终重视关系存在，在分析和处理各种要素时，往往先明确它们与其他要素的结构关系，然后再将它们本身的属性融合进去，而这一点正是中医学最重要的思维方式。正如《素问·宝命全形论》载：“人生于地，悬命于天，天地合气，命之曰人。”中医认为，人生存于自然环境之中，是自然界生物进化的结果，其机体体现着自然界的精华，自然环境的变化直接影响着人的生理和心理状态[1]，所谓“人以天地之气生，四时之法成”(《素问·宝命全形论》)，并且“人与天地相参也，与日月相应也”(《灵枢·岁露》)。中医诊疗是从系统与整体角度把握环境信息对人体生物信息的影响，重视关系，离开“病”无以谈“法”，离开“法”亦无所谓“方”，离开“方”也无法谈“药”[2]。
中医认为，大千世界中的复杂生命现象可以简驭繁地用“阴阳”理论来概括，所谓“阴阳者，天地之道也，万物之纲纪”(《素问·阴阳应象大论》)，人和自然是一个整体，生命的本质也可以通过“阴阳”来认识。中医“阴阳”理论属于信息概念的认识论层次，它源于存在，又高于存在，信息科学也是从认识主体的角度来研究信息的，以“0，1”的逻辑来实现各个领域的功能，不管是中医学还是信息科学，都遵循信息内容与其形式越疏远，其反映的水平越高；信息传输和贮存的能力越强，越容易高效处理的信息活动规律。
1.3 中医疗法的信息特点
人体自身存在的调节机能是维持生命稳态的基础。疾病的产生是由于负反馈机制出现故障，扰乱人体的正常信息，正常的秩序受到了干扰，使机体偏离稳态后不能及时调整到健康态，调整的办法是让受到干扰的信息体重新得到恢复[3]。中医治疗则是引入一种干扰，输入信息(如通过服用中药)，调整人体状态，激发人体自身的调整机能产生作用。如出现风寒表证的状态，服用麻黄汤，可以作为一个好的干扰，使机体恢复到正常的“阴平阳秘”状态；若使用一个坏的干扰，则会进一步使机体下滑到更加偏离健康的状态。中药的调节作用是根据其四气五味，治疗的关键在于用什么性味的药以及药量的配比，而绝对的药量是次要的。因此，中医的治疗可以看作是一种信息疗法，中药起作用的关键在于其对信息的综合调整。信息作用的特点就在于它的间接性，并且要经过系统内部放大。中医往往被认为是非线性科学，而这恰恰是信息的特点。信息技术的基础就是半导体的非线性伏安曲线(也称“开关特性”)。中药信号就象小的信号电压，人体自身的调整机能就象两极的大电压，用小信号激发大电压工作，这就是所谓的放大作用，也说明了中医诊疗具有信息特性。
2 中医诊疗过程中的信息处理
中医诊疗过程可以看作是医者对患者所表现出来的信息进行处理的过程，其信息学内涵体现在过程中的每个阶段。
2.1 诊疗信息的获取
获取信息是指将用于问题求解的专门知识从知识源中总结和抽取出来的过程，由于其耗时、低效，是信息处理中的一个“瓶颈”。
中医四诊的实施过程就是相关信息的获取过程，人体的健康状态及其变化方式(证候)是获取的主要内容，望、闻、问、切是医者获得人体整体阴阳盛衰、正邪斗争状况“精微信息”的主要手段。医者通过望诊收集患者形态的异常和面色、肤色、舌色、舌苔的变化，以及精神、表情方面的病态反应；通过闻诊收集患者体味的异常及气息的变化；通过问诊收集患者自感症状、心理变化的过程和病史、家族史及生活习惯等；通过切诊收集患者脉象的变化。总之，所获取的信息是多方面的，有精神、气质等整体信息，有形态信息，有年龄、性别、文化程度、居住环境、病史、家族史等个体信息，还有在众多信息高度融合的过程中派生出的大量具有多样性和复杂性的隐含信息[4]。
2.2 诊疗信息的表达与分类
对获取信息的表达首先要进行标准化，使患者主诉语言转化为中医语言，即信息语言的转换，进而通过分类认识其本质属性或把握其特征，即信息的分类。分类是区别、认识患者信息的起点，如将患者脉象分为平脉、病脉、死脉以把握其机体的病理、生理变化。再如《伤寒论》把伤寒所致的热病区分为6个阶段，形成六经分类法；还可将咳分为五脏六腑之咳；风可分为五脏风等。从信息学的角度讲，辨证是对人体感受病邪后所产生的反应状态的分类，证是以人体功能状态和疾病动力学发展趋势为目标，对人体疾病状态信息分类的单位，既有病理的，也有生理的；既有静态的，也有动态的。中医对于人体功能状态有若干种分类方法，如阴阳是二分法、卫气营血辨证是四分法、六经辨证是六分法。
2.3 诊疗信息的认知
医者对所获取的患者所反映出来的各类状态信息，根据自身的信息结构进行理解、比较、分析、综合，其过程是对患者信息的认知，也是思维系统形成的疾病信息与知识的转换过程。
对知识的理解，广义是指揭露事物本质的过程，包括对言语、事物意义、事物类属性质、因果关系、逻辑关系、事物内部构成及组织等的理解；狭义是指利用已有的知识去认识新事物、或把某个具体的事物纳入相应的概念和法则中。一般所说知识的理解，主要指运用已有的经验、知识去认识事物的种种联系，以认识其本质、规律的一种逐步深入的思维活动，它是认知过程的重要环节。所谓信息分析，就是根据特定问题的需要，对大量相关信息进行深层次的思维加工和分析研究，形成有助于问题解决的新信息的信息劳动过程，是情报研究流程的一个重要环节。该环节侧重于对信息进行精加工，既与研究对象有关，又与研究目标和任务相连。理解有不同的水平，最初是知觉水平的理解，即对客观事物进行“是什么”的揭示，这是在对映象特征进行分析、综合的基础上，进行识别，确定名称的过程；其次是中级水平的理解，即揭露客观事物“为什么”的问题，揭示客观事物的本质及其之间的联系；高级水平的理解是个体在揭示客观事物“为什么”的基础上，把有关事物归入已获得概念中去的过程，从而建立或调整认知结构，是实现知识的迁移、知识的应用及创造性解决问题的基础[4]。
所谓比较，是把两类疾病表征相对比，确定两种疾病的异同，把握患者疾病的本质属性，从而确定它们的相同点和不同点的逻辑方法。把握疾病的虚实就要对邪气与正气的盛衰进行比较，这种比较在《素问·通评虚实论》中早有“邪气盛则实，精气夺则虚”的记载。有时也要根据同类的已知情况去推测未知情况，即类推，根据两个或两类事物在某些属性上都相同，进而推出它们在其他属性上的相同之处。中医诊疗本身即为一个“以我知彼，以表知里，以观过与不及之理，见微得过，用之不殆”(《素问·阴阳应象大论》)的信息类推过程。
2.4 诊疗信息的策略生成与优化
策略是解决问题的方法、步骤和程序，智能则是针对给定的“问题求解目标”，有针对性地将获取的信息提炼成为知识，并在目标引导下把信息和知识激活为解决问题的智能策略和相应的智能行为。策略是知识的升华，知识又来源于信息。因此，智能求解的过程也是“信息-知识-智能”的转换过程。策略生成是指由信息和知识生成解决问题的策略。医者施治过程是医者相关认知信息的评价和应用过程，可以看作是策略的执行。治则治法的选择是在辨证基础上进行的，其依据主要是各类信息分析、综合的结果，一旦证型确定，对应的治则治法也就相应产生。在这个过程中，假定医者知识结构(即其大脑储存的中医理论、辨证方法、治疗经验、诊疗水平)是相同的，那么，临床疗效的关键就在于获取的信息是否准确、范围是否恰当、方法是否合适，以及信息理解、分析、综合能力，即四诊信息合参的综合辨证水平。
辨证论治是中医临床的重要技术，核心是“证”与“治”，《伤寒论》中“观其脉证，知犯何逆，随证治之”即是对辨证论治精髓的高度概括。辨证论治从诊断到处方的过程，是由知识到策略的过程，实际上产生了由理论到实践的飞跃——决策，即信息学范畴的判断与输出，如果知识是完备的，由知识生成策略可以得到唯一的正确策略。但是，在中医诊疗的复杂情况下，存在大量的不确定性，因此策略未必正确，需要实践的检验，在实施治疗之后尚需继续观察疗效，获得新的信息，并以此调整对病因病机的判断和治疗的策略，循环往复，螺旋上升。这也就是信息(智能)科学所讲的反馈优化过程。
3 中医诊疗研究新模式展望
中医理论以取类比象、司外揣内见长，诊疗思路离不开推理。信息科学的出现为中医诊疗的研究开辟了新的领域。近年来，基于模式的推理获得诸多学者的青睐。中国学者从东方思辨角度提出对复杂性问题认识和处理的模式：物理-事理-人理(WSR)方法论。所谓物理，是指涉及某项系统项目或问题处理过程人们面对的客观存在，是物质运动的规律总和；事理，是指人们面对的客观存在及其规律时介入的机理，这种定义体现一种人-物界面；人理，是指所有人们之间的相互关系及其变化过程。从这一角度着眼，医者对患者的信息处理过程具有物理-事理-人理的三维属性。通过研究和理顺这种关系，能推动中医诊疗研究寻找新的模式。
目前，信息革命与现代科学技术体系的形成，人类工程学、电子计算机、信息处理、人工智能等工程技术方面的进步，为中医诊疗研究向基于交互平台的智能化发展提供了契机。由我国著名科学家钱学森院士提出的从定性到定量的综合集成研讨厅体系，致力于把古今中外的各种情报、资料、信息、人的思维、思维的成果、人的经验、知识、智慧统统集成起来，使人脑的信息处理与电脑的信息处理相结合，形成一个工程领域，以达到对整体认识的“集大成”，即人-机共创智慧[5]。由于人脑和计算机都是信息处理的工具，人脑通过经验积累与形象思维，擅长不精确的、定性的把握，而计算机则以极快的速度，擅长准确的、定量的计算，故而两者互相结合，可充分发挥各自的优势，并随着综合集成法及从定性到定量的综合集成研讨厅体系在信息网络上实现，既能达到集智慧之大成，又能通过反馈的作用来提高人的思维效率，以增强人的智慧，因此，可以将之用于对复杂信息处理的中医诊疗模式研究。
参考文献
[1] 潘智刚，徐永和，王乐平，等.信息结构理论与中医理论的构架与联系[J].安徽中医药临床杂志，2006，18(1)：80－81.
[2] 任廷革.浅析中医与信息科学[J].世界科学技术—中药现代化，2000，2(3)：90－91.
[3] 刘家强.现代信息技术与中医学现代化浅识(续)[J].中医药学刊， 2006，24(8)：1520－1521.
前言：
1989年，国家紧急拨款2000万给中国科学院，并成立专项小组，致力于“攻克乳腺病，降低乳癌发病率”的研究。1991年，在中国科学院刘荣国教授带领下，经反复实验研究，终于研制出全国第一台“蓝丁格尔”医院型乳腺病治疗仪。并开始在医院进行临床治疗乳腺疾病。产品1次理疗起效，10－20次，基本可以消除肿块，治疗几个疗程一般的乳腺增生、乳腺炎等都可以完全治好。15年中不断改进升级，2005年，蓝丁格尔乳腺治疗仪全面升级到第6代家庭式治疗仪，而且疗效更好，功能更全。也是唯一一个在人民大会堂召开的新产品会的医疗产品。2005年底，中科海外集团全面该产品，并在广州成立市场部。组建产品体验中心。前期产品一直在广州信息时报软文广告，配合体验基地。2006年3月，中科海外与国内最大的策划团队—蜥蜴团队合作，并由蜥蜴团队全程负责该产品的市场策划与推广。
市场调研：
对于策划团队来说，前期的市场调研是非常重要的。经过几天的资料收集。对患有乳腺增生的女性患者来说，目前药物治疗只能暂时的缓解疼痛作用，如果想从根本治愈乳腺增生是不可能的，目前就只有两个方法，一个是手术治疗，还有一个就是物理治疗。手术治疗危险性较大，费用较高，而且影响形体的美观。物理治疗就是像蓝丁格尔这样的治疗仪，而且目前市场基本没有这类产品，都是一些保健性的仪器。物理治疗而且麻烦，需要经常往医院跑，每次的理疗时间大约为30分钟左右。很多患者很难坚持到医院进行理疗，从而又耽误就最佳的治疗时期。根据药物、手术、医院物理治疗等系列原因蓝丁格尔的产品优势很快就呈现出来了。
产品卖点：
作为一个强势品牌，突出产品卖点是非常重要，把家庭保健专家定为主打方向。乳腺疾病因为涉及到女性的隐私问题，就算在医院做理疗，难免会被第三者给看到患者的隐私。所以从卖点上，以在家就可以治疗乳腺疾病为突破口。而且产品是一健傻瓜式操作。只需要轻轻一按就可以，就连5岁的小孩，一教就会。提出新卖点“乳房健康，全身健康”，并要求在所有蓝丁格尔的媒体广告、宣传物料、包装都必须出现“乳房健康，全身健康”的字样。
机理与治疗策略：
产品原机理是近红外光，深入乳腺患者处直接起效迅速止痛深度消肿，促进血液循环，活血化淤使乳房不痛、钕铁硼永磁场打通全身经络调整细胞极性，促进内分泌恢复正常、智能生物点刺激波，传导至大脑下垂体，有效调控内分泌腺，平衡混乱内分泌，重新分泌各类激素。 策划后的观点一致认为：仪器的产品功能越多，产品在销售的过程中说服力就越大，所以经过挖掘现有机理，因为乳腺疾病发病原因基本都是因为人体的内分泌紊乱引起的这方面疾病。所以新观点改变一下，就是发病原因，从根本解决。在原有的功能上增加了许多功能，如：保养子宫等一系列的保健功能。因为内分泌紊乱不紧会引起乳腺疾病，而且也会引起人体其它方面的疾病。调节好了人体内分泌，其它方面的疾病当然也具有辅助治疗的效果。在功能宣传的同时，将“乳房”和“内分泌”紧密联系在一起，并给消费者灌输“乳房的健康=内分泌正常”的概念来做。
宣传策略：
宣传前期以报纸软文为主，后期配合电视专题片与电台广告片。软文分别是恐吓、机理、热卖、八卦、证言等系列整版广告。电视形象片寻找合适的产品代言人，前期的电视形象脚本结合了电视剧：“中国式离婚”的场景并邀请电视剧的男女主角陈道明与蒋文丽，不过最后考虑到这两个名星高额的代言费问题而放弃了。专题片广告以讲座的形式并邀请产品发明人现场解答各种乳腺疾病问题，然后由患者互动来配合。产品上市后连续在广州报纸媒体投放整版软文广告。并配合公交车候车亭广告来做产品宣传。并统一制做一个免费体验产品的LOGO，就像我们去理发店一样，门口都有一个会转的灯箱一样。在所有的渠道终端上只要有蓝丁格尔免费体验中心的LOGO，患者就可以进去免费接受体验。
促销策略：
蓝丁格尔的目标人群是在23-45岁之间的女性。而且这个年龄段的女性大多数为已婚妇女，根据女性比较感性、爱占小便宜、爱美等各种心理。针对新渠道和原有的终端量身定做了2大类型的促销礼品。新渠道的礼品设置为：高级办公文具、新颖的家电、名牌手提包。终端礼品设置为：名牌化妆品与化妆包、保健食品、台历与挂历。
凡是购买蓝丁格尔治疗仪的消费者均赠送渠道美容院服务的月卡、季卡、年卡。
渠道创新策略：
蓝丁格尔乳腺治疗仪针对的目标消费人群是患有乳腺疾病的成年女性，而在购买产品的时候，消费者都是先体验产品的效果才会达成购买，而且体验的时候就涉及到了成年女性的隐私问题。当然不可能在药店和商超了，如全部自营体验中心，像目前广州这个体验中心的花费就在10-20万左右。所以必须找到一个既能达成购买又能有场地体验而且还需要保证消费者隐私的场所，经过大量考证后，最后决定到化妆品线的美容院去进行产品体验和销售。而且美容院的消费人群也非常符合蓝丁尔格的消费人群，而且去美容院的女性一般都是有保健意识，而且经济能力也比较强，光广州市场就有5000多家美容院。而且美容院导师都是经过非常专业的培训，如果产品放到里面去体验和销售，做好美容院导师的客情关系，销售力肯定比一般药店和商超的导购要强的多。然后统一制作好免费体验中心的LOGO放到美容院门口与美容院的招牌放在一起。前期与美容院合作，与一般蒙派专柜一样，把美容院的地址打在广告下面。赠送美容院的广告和赠送美容院蓝丁格尔治疗仪一台。这样下来，新的终端而且带有非常强销售力的体验中心与销售渠道就出来了，远远比药店与商超终端要强的多。
