随着人口的老龄化，全球结核病流行病学特征的突出变化是患病率高峰向老年人群推移，老年肺结核病已成为全社会急需关注的公共卫生问题［1］。我国是全球22个结核病高负担国家之一，结核病患者例数居全球第三位，也是27个耐药结核病高负担国家之一［2］。由于耐多药肺结核病具有痰菌阴转慢、传染期长、诊断、治疗、管理技术复杂、治疗费用高、治疗成功率低及不良反应多等特点［3］，耐药结核分枝杆菌使结核病高负担国家的结核病控制工作更艰难而复杂。耐多药结核病(MDＲ-TB)和广泛耐药结核病的扩散使结核病在全世界范围内的控制形势更加严峻［4-5］。世界卫生组织(WHO)估计，在中国估计每年MDＲ-TB新发约7.3万例［6］。2010年全国第五次流行病学调查显示，60岁以上老年患者占肺结核病患者的48.8%［7］。为更好了解本地区老年耐药结核病患者分枝杆菌的耐药变化及结核病患者诊治情况，现对2019年10月—2020年6月本院老年耐药结核病患者的治疗效果及其安全性进行分析，为临床治疗提供参考。
1资料与方法
1.1资料来源选择
2019年10月—2020年6月在哈尔滨市胸科医院住院的老年耐药结核患者20例(≥60岁)为研究对象，收集整理病例的各项临床资料，主要以痰结核分枝杆菌药敏试验的结果及不良反应进行调查与分析。老年耐药结核患者初治9例，复治11例。年龄60～81岁，中位年龄65.10岁。
1.2方法根据
《耐药结核病化学治疗指南(2019)》，单耐药结核病(MＲ-TB)结核病患者感染的结核分支杆菌(MTB)经体外药物敏感性试验(DST)证实仅对1种一线抗结核药物耐药。多耐药结核病(PDＲ-TB，DST证实对1种以上一线抗结核药物耐药但不包括同时对异烟肼和利福平耐药)。耐多药结核病(MDＲ-TB，DST证实至少同时对异烟肼和利福平耐药)［8］。结核分枝杆菌培养方法采用BACTECMGIT960系统常规方法。药敏试验采用珠海银科医学工程股份有限公司生产的分枝杆菌药敏罗氏培养基(培养法)和分枝杆菌液体药敏试剂盒(微孔板法)检测异烟肼、利福平、乙胺丁醇等16种药物敏感性。耐药基因检测使用美国赛沛生物技术有限公司GeneXpert-16，MTB/ＲIF检测试剂盒(美国Cepheid公司)和TC-96/G/H(b)基因扩增仪、combi-H12型恒温杂交仪，基因芯片试剂盒(亚能股份有限公司生产)。对老年耐药结核病患者治疗期间各项临床资料进行整理与回顾，包括患者基本情况、各项检测情况及不良反应等。
2结果
2.1老年耐药结核患者性别和年龄情况
20例老年结耐药核患者中男14例，72岁1例，60～69岁13例(65.00%);女6例，≥80岁1例，60～69岁5例。男性患者例数明显多于女性。年龄60～69岁18例，其中男13例(72.22%)，女5例(27.78%)。
2.2初治和复制老年结核患者不同耐药类型分布情况
初治患者中单耐药率为44.44%(4/9)，多耐药率为22.22%(2/9)，耐多药率为33.33%(3/9)。复治患者单耐药率为0(0/11)，多耐药率为36.36%(4/11)，耐多药率为63.64%(7/11)。总耐药顺位为利福平(85.00%，17/20)＞异烟肼(65.00%，13/20)＞链霉素(40.00%，8/20)。初治患者耐药顺位为利福平(88.89%，8/9)＞异烟肼(44.44%，4/9)＞链霉素(22.22%，2/9)。复治患者耐药顺位为利福平(81.82%，9/11)=异烟肼(81.82%，9/11)＞链霉素(54.55%，6/11)。老年患者对二线药物的耐药前2位分别为左氧氟沙星、丙硫异烟胺。一线药物乙胺丁醇及二线注射药物对氨基水杨酸钠、阿米卡星的耐药率较低。
2.3老年耐药结核患者不良反应发生率
20例老年耐药结核患者中出现肝功异常3例，不良反应发生率为15.00%(3/20);尿酸升高3例，不良反应发生率为15.00%(3/20);胃肠道症状1例，恶心、呕吐1例，发热1例，不良反应发生率均为5.00%(1/20)，不良反应总发生率为45.00%(9/20)。
3讨论
本研究结果显示，20例老年耐药结核患者中男14例(70.00%)，女6例(30.00%);年龄60～69岁18例(90.00%)，其中男13例(72.22%)，女5例(27.78%)，男性患者例数明显多于女性。说明老年男性比女性更易患耐药结核病，与相关研究［9-10］结果基本一致。本地区老年耐药结核患者主要是男性，这可能与男性社会活动多、吸烟、饮酒、熬夜、不良卫生习惯等不良生活方式和对自身健康不重视等原因有关。本地区初治患者单耐药率高于复治患者，多耐药率和耐多药率低于复治患者，复治患者耐药率高于初治患者，与过往的耐药情况相同［11］。总耐药顺位分别为利福平＞异烟肼＞链霉素。初治患者耐药顺位和总耐药顺位一致。复治患者耐药顺位为利福平=异烟肼＞链霉素，各药耐药率较初治明显增高。一线核心抗结核药物利福平和异烟肼耐药率最高，与以往的研究结果一致［12-13］。分析可能原因是与一线抗肺结核药物的临床使用率高有关。目前，全球的耐多药结核病治疗成功率仅为54%，已成为世界范围内最重要的公共卫生危机［14］。本地区20例老年耐药结核患者出现肝功异常和尿酸升高的不良反应发生率均为15.00%(6/20)，高于胃肠道症状，恶心、呕吐，发热的不良反应发生率，不良反应总发生率为45.00%(9/20)，不良反应发生率较高。考虑主要原因为，利福平和吡嗪酰胺均可引起肝功异常，吡嗪酰胺可引起尿酸升高。利福平为一线核心抗结核药物，吡嗪酰胺很少发生耐药，在长期治疗过程中容易发生不良反应。利福平耐药率高于异烟肼和链霉素，乙胺丁醇的耐药率较低。老年耐药结核患者不良反应发生率较高。临床治疗时应充分考虑药物的耐药和不良反应情况。本研究结果在一定程度上可说明哈尔滨市老年耐药结核患者现况，复治患者多耐药率和耐多药率明显高于初治病例，临床治疗更加困难。多耐药和耐多药两种耐药类型的结核病治疗难度大、费用高。结核病患者的治疗分为初治和复治，复治结核指初治失败或再次复发或治疗不规则的。据研究报道显示，服用药物种类越多，服药次数越多，方法越复杂，患者治疗的依从性就越差，易产生耐药性［15］。耐药结核病是由于部分患者对疾病认知水平较低，容易出现自行停药或者不规律服药现象，还有部分患者可能由于经济原因被迫间断治疗甚至中断治疗引起［16-17］。老年肺结核患者由于用药依从性差、吸烟及合并糖尿病等原因较易出现耐药［18］。因此，在结核病治疗时，应根据药敏结果，尽力采取合理的治疗方案，规范结核病患者的治疗，提高初治治愈率，加强患者及家属的健康教育，提高结核病患者治疗依从性。目前个体化疗方案和服药管理是耐药结核患者良好治疗转归的关键［19-20］。二线注射药物是WHO耐药指南中耐多药方案的核心药物，同时乙胺丁醇也是推荐使用药物［21］。掌握老年耐药结核病患者的耐药及不良反应情况，不仅有利于结核病患者的个体化治疗，更有利于为患者提供优质的药学服务，保证治疗效果及减少耐药菌株的传播。本研究的局限性在于样本量有限，可能存在选择偏倚。利益冲突:所有作者声明无利益冲突。
参考文献
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作者:范常龙 肖凤 李秀萍 包钰涵 单位:哈尔滨市胸科医院药剂科
