摘要：目的:通过建立雷公藤活性成分-作用靶点、蛋白相互作用、靶点相应的生物功能和通路网络,以及利用分子对接技术探讨雷公藤肾毒性的作用机制。方法:通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)和毒性与基因比较数据库(CTD)筛选出雷公藤有毒候选化合物。用有机小分子生物活性数据Pub Chem数据库,将所有的候选化合物都转化为标准的Canonical SMILES格式,将SMILES格式文件导入Swiss Target Prediction平台,进行靶点预测,将TCMSP中相应化合物的靶点作为补充,用uniprot将蛋白转换为对应的基因名称,与从人类基因组注释数据库(Gene Cards)中寻找到的肾脏相关基因蛋白进行比对,筛选出重合的蛋白作为雷公藤潜在的肾脏毒性靶点。采用Cytoscape软件构建雷公藤毒性候选成分-作用靶点网络。通过String数据库结合Cytoscape软件绘制蛋白相互作用网络,用DAVID生物信息资源对靶点生物功能及涉及的通路进行分析,最后用Glide软件对关键蛋白与雷公藤毒性候选成分的结合进行验证。结果:雷公藤中筛选得到30种有毒候选成分,涉及209个肾脏毒性作用靶点,网络分析结果表明雷公藤可通过氨基酸代谢、磷脂代谢、儿茶酚胺类物质代谢,抑制肾脏有机阴离子转运体Oatl,Oat2,Oat3的功能,以及诱导凋亡,并参与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路,JAK/STAT信号通路,血管内皮生长因子(VEGF)信号通路,Toll样受体信号通路,ERBB信号通路,FcεRI信号通路,过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)信号通路等对肾脏产生毒性。结论:利用中药多成分-多靶点-多通路的特点,探究了雷公藤肾脏毒性作用机制,为进一步开展雷公藤肾脏毒性作用机制研究提供了新思路和新方法。

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