摘要：阿尔茨海默病(AD)研究仍然面临全面挑战:不仅缺乏有效治疗手段和理想的早期诊断方法,对β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、Tau异常磷酸化、葡萄糖代谢异常、神经炎症、神经退变与神经元/突触丢失等AD多病理生理特征之间关系也知之甚少。转入Aβ相关基因尽管能在动物模型脑内产生大量可溶性Aβ沉积和斑块,但却不能诱发脑葡萄糖代谢减少、神经退变等病理生理特征;AD患者脑Aβ沉积与脑葡萄糖代谢下降、认知功能障碍程度和疾病病程并无关联。这导致长期以来无法建立有效的理论假说和真实反应人类疾病发生发展特征的AD动物模型。先前研究已经证明,饮食剥夺导致硫胺素缺乏显著增加AD模型小鼠脑Aβ沉积。我们进一步研究表明,AD患者以二磷酸硫胺素(TDP)减少为显著特征的硫胺素代谢异常是特异性病理生理特征之一,与脑葡萄糖代谢异常密切相关。为了探索TDP减少与AD其他病理生理特征之间的关系,我们利用Ca MKⅡ-CreERT2,通过他莫西酚诱导条件性敲除小鼠脑兴奋性神经元硫胺素代谢关键酶——硫胺素焦磷酸激酶(TPK)基因,制备脑兴奋性神经元硫胺素代谢异常小鼠模型。结果表明,诱导敲除兴奋性神经元4周后,模型小鼠先后表现AD几乎全部的病理生理特征,包括机体糖耐量异常、脑葡萄糖代谢异常、脑Aβ沉积、Tau异常磷酸化、胶质细胞激活和肿瘤坏死因子α等细胞因子异常高分泌、脑微循环形成障碍等。特别值得一提的是,颅脑核磁共振成像动态研究表明,模型小鼠从6周开始表现显著的进行性脑萎缩;病理学研究也证实,模型小鼠皮质和海马神经元显著减少;行为学研究也表明,模型小鼠显著地认知功能损害。我们的研究表明,硫胺素代谢异常导致脑葡萄糖代谢异常才是诱发AD多级联病理生理反应和特征的原因。结合先前针对Aβ靶标预防和治疗AD临床试验持续性�

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