摘要：目的:构建用于体外肝毒性预测的药物安全性评价模型。方法:对比HepG2和HepaRG研究出更合适的细胞构建2D及3D聚球体模型。通过RT-PCR及免疫荧光检测等技术研究2种模型基因及蛋白表达的差异;采用阴性药物阿司匹林(aspirin,ASP)和叶酸(folic acid,FA)以及报道的具有显著肝毒性的阳性药物对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)、曲格列酮(troglizone,Tro)、奈法唑酮(nefazodone,Nef)、托卡朋(tolcapone,Tol)、异烟肼(isoniazid,Iso),通过CCK8实验及IC50值对比其优势。结果:HepaRG显著优于HepG2,其3D聚球体模型中Ⅰ/Ⅱ相药物代谢酶、转运体、核受体及与胆汁淤积有关的主要酶类较2D模型明显上调。在肝毒性预测方面,2D模型由于无法长期培养仅能单次给药,3D聚球体模型采用单剂量及重复给药方式,通过IC50对比发现3D模型在重复给药实验中表现出更敏感的细胞毒性。结论:与2D细胞模型相比,3D HepaRG聚球体模型能够更好地用于体外肝毒性测试,并且对胆汁淤积性肝毒性也具有很好的预测能力。

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