摘要：目的肿瘤细胞主要通过血液循环扩散到远端器官,且循环肿瘤细胞数目与病人预后及生存率相关。肿瘤细胞在血液中承受较大的剪切应力,然而血流剪切力对循环肿瘤细胞生存及功能的影响还不清楚。方法本项目开发了一个微流体系统模拟血液循环,通过各种方法分析经剪切流处理后肿瘤细胞功能,利用siRNA/shRNA、抑制剂及质粒调节基因表达。结果流体剪切消除大部分悬浮肿瘤细胞,存活细胞呈现抗化疗及独特力学性质。流体剪切升高Piezo1表达,抑制/激活它增强/降低细胞在剪切流中的生存能力,表明Piezo1是悬浮细胞感知流体剪切的力学感受器。存活细胞中Actomyosin随剪切力的增大而增强,激活/抑制其活性降低/提升肿瘤细胞的存活。流体剪切引起YAP/TAZ进入细胞核,抑制/激活其活性增强/减弱肿瘤细胞的生存能力,且抑制剪切引起的YAP/TAZ进核增加细胞存活,其活性可以挽救Piezo1及Actomyosin对悬浮细胞存活的影响,表明流体剪切通过Piezo1激活Actomyosin及YAP/TAZ引起细胞凋亡。流体剪切激活Hippo通路,抑制/激活该通路降低/升高细胞存活。核内的YAP/TAZ与p73结合,促进促凋亡基因的转录,引起细胞凋亡。结论血流剪切应力影响循环肿瘤细胞功能,且悬浮肿瘤细胞通过Piezo 1-Actomyosin-YAP/TAZ-p73通路感知流体剪切力,阐明Piezo1及YAP/TAZ可以作为潜在的目标用于消除血液循环中的肿瘤细胞。

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