精准医学论文:“精准医学”引发全球关注 目前，生物医学研究与医疗实践已到了一个历史转折点，2015年，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中推出“精准医学计划”（Precision Medicine Initiative），提议在2016财年中向该计划投入2.15亿美元，以推动个体化医疗的发展，其希望通过此项计划，引领一个新的医学时代。 当今，临床上用药几乎都是“一刀切”，由于个体差异，用同样的药，有的患者有效，有的患者则无效，而“精准医学”将帮助医生更好地了解病人病情的复杂成因，从而更准确地找出最有效的用药方案，这对于病人，对于国家都是有益的。因此，“精准医学”应当引起全球的关注，“精准医学”就是寻找病人的患病机制，实现个性化诊疗，“精准医学”将是未来医疗行业的发展方向。 我国需要“精准医学” 我国每年由药物引起的严重不良反应约有250万例，药物所致死亡约有20万例，2013年我国卫生总费用高达31868.95亿元，医保基金支出占卫生总费用的比重超过30%，其中医保支付药费超过5000亿元，因常规药品治疗的有效率不高，估计约有1000亿元药费是被浪费了。我国人口众多，国家还不富裕，尽早实现个性化治疗，可节约大量经费，帮助那些更需要帮助的人。“精准医学”在我国具有重大的社会经济学意义。 “精准医学”正遂步具备条件 随着分子生物医学的发展，通过大量人群的基因组、代谢组等组学数据（包括转录组、表观组、蛋白质组等数据），分析疾病表型特征，在了解疾病发生的分子机制的基础上发现诊疗的靶点，实现个性化精准诊疗，这在当今是越来越具备条件了。美国在2011年就发表了“迈向精准医疗”的报告，按疾病发生的分子机制，重新进行分类，在此基础上进行“对症用药”，把按基因匹配癌症疗法变得像输血匹配血型那样标准化，既简单又有效。我们需要精准医疗，它是以个体化医疗为基础，随着基因测序技术快速发展，以及生物信息与大数据的交叉应用而发展起来的一种崭新的医疗模式，它是一场医学革命。 未来的发展 我国科学家也早已重视“精准医学”，中科院于军在2013年发表了从基因组到精准医学的文章，我国已成立了基因组与精准医学检测技术北京市重点实验室， 建立了中国精准医学数据库，制订了我国精准医学或疾病诊疗标准、疾病预防和阻断标准，以提高医疗的均等性、可及性和先进性，从而降低重大疾病的发病率、病死率和医疗费用，促进我国医疗卫生事业的发展。今后，我国研制新药，也要在说明书上标明人体的基因差异与药品疗效或不良反应的关系，根据基因信息治疗，能获得更好的疗效。开展精准医疗，提高疗效，也提高了经费的使用效率。目前，该计划从肿瘤入手，开展了相关研究，寻找肿瘤防治新途径，以后肯定会拓展到其他疾病。美国已组织了阵容豪华的研究团队，有着巨额的研究经费支持，“精准医学”在未来若干年将成为重点研究领域，我国医学界也会急起直追，为人类防治疾病做出自己的贡献。 精准医学论文:微创医学理念的发展对精准医学发展的借鉴意义 摘要：现代外科学在近30年里的快速发展得益于微创、微创外科、微创医学等概念和理念的提出。作者对"微创"、"微创外科"、"微创医学"的概念和内涵以及发展过程进行了深入的研究和思考，认为微创医学理念的发展对精准医学的发展具有借鉴意义。精准医学不应被简单认为是个体化医疗。精准医学应该是一个完整的医学体系，是对微创医学的继承与发展。 关键词：微创外科；微创医学；精准医学 精准医学是2015年的热门词汇。在美国总统奥巴马提出精准医学发展战略，计划于2016年投入2.15亿美元来推动其发展[1]之后，中国也迅速出台了自己的发展战略。然而，目前所提出的精准医学都是借助于基因组测序技术、生物信息技术以及大数据对某一疾病类型进行生物标志物的分析与鉴定，寻找到疾病产生原因和治疗的靶点，同时对一种疾病的不同状态和过程进行更精确的亚分类，从而实现对疾病和特定患者的精确的和个性化的治疗。这一理念的提出能够推动现代医学的进一步发展。但是，如果做为一个新的医学体系来提出，笔者认为目前的理念还有一定局限性。 现代外科学在近30年里的快速发展得益于微创、微创外科、微创医学等概念和理念的提出。我们对"微创"、"微创外科"、"微创医学"等概念和内涵以及发展过程进行了深入地研究和分析，借鉴微创医学理念发展的哲学思想，对精准医学的未来进行了思考与展望。 1微创医学理念的发展 英国泌尿外科医生Payne于1985年第一次使用"minimally invasion procedure"这个词汇[2]。这个词汇被认为是今天微创外科这个概念的最早来源。事实上，微创外科被广泛接受和应用是继德国医生（1986）和法国医生（1987）完成了腹腔镜切除胆囊术并应用了"minimally invasion surgery，MIS"这个词汇之后。当时的微创外科的概念比较狭隘，它特指腔镜技术，而像超声介入技术、X线介入技术和纤维内镜技术都不属于微创外科；另外它在内容上强调的是技术，缺乏一个完善、系统的理念。虽然微创是临床医学发展的重要方向之一，但以当时微创外科的概念和内涵并不能构建一个新的医学体系。2004年，王永光[3]提出微创医学的概念，标志着一个新的医学体系--微创医学的建立。 在微创医学的理论体系下，微创的理念向着诊断微创化，治疗微创化，人文社会微创化延伸。①诊断微创化：胃镜在传统基础上缩小了外径，由原来的9.8～12mm降至5.6mm。检查的途径也由从口腔插入改为从鼻腔插入，使患者的咽喉反射程度降到最低[4]。目前的全自动血液分析仪在不久的将来将被手持式血液分析所取代，这种分析仪所需的血液标本仅约0.2 mL，检测过程只需2 min。随着科学技术的进步和发展，更多的微创诊断技术和设备将出现，造福于人类。②治疗微创化包括治疗技术微创化和治疗策略微创化。微创治疗技术除了腹腔镜技术，还包括内镜外科治疗技术：主要包括经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）和经内镜乳头括约肌切开的鼻胆管引流术（ENBD）以及肠镜下结肠梗阻内支架减压导管引流术等。介入治疗技术：主要包括超声或X线引导下的经皮经肝穿刺胆管引流术（PTCD）、胆囊引流术（PTGD）和腹腔脓肿引流术等等。微创治疗策略的提出是建立在微创医学的理念之上的。1993年，损伤控制手术概念的提出催生了"损伤控制性外科"理念。这一理念的确立和推广，不断推动越来越多的外科医师对急腹症的传统治疗进行反思，进而助推了多种急腹症治疗策略的转变，在严重急腹症及其并发症处理方面尤为明显，最具代表性的疾病为急性肠系膜血管病变、严重闭合性腹部损伤和急性重症胰腺炎等[5]。加速康复外科（fast-track surgery）是另一微创治疗策略，主要是通过优化围手术期各种处理，减少手术及其相关的创伤和应激，从而加速患者康复、减少并发症和缩短住院时间。③人文社会微创化：随着医学模式向生物心理社会医学模式的转变，人们的心理因素得到越来越多的关注。微创医学的理念是在给患者带来更好的治疗、服务的同时，使患者在整个医疗行为过程中，心理、精神创伤降到最低，经济负担降到最低。 所以，微创医学理念丰富了微创外科的内涵，赋予了微创外科更为广阔的发展空间。在这样一个理论体系的支撑下，当今的微创外科发展的趋势是，①多元技术的组合应用，如腹腔镜联合胆道镜，腹腔镜联合肠镜或胃镜等. 手术适应症的逐渐扩大。如腹腔镜技术由原来的择期胆囊切除术扩到急诊胆囊切除，由胃肠道良性疾病的治疗扩展到肿瘤的治疗。由简单的手术迈向复杂的手术，如目前的腹腔镜胰十二指肠切除术。 治疗越来越遵循循证医学的依据，逐渐走向规范化。④技术与理念并行发展。微创外科不再单纯是一种技术，更是一种理念。2微创医学理念发展的哲学思想 微创医学理念的发展极大地促进了当代外科学的发展。它给我们的启示是：理念和技术是一个学科的两个最基本要素。理念是技术发展的方向，技术是理念发展的手段。理念和技术是密不可分的，它们互相依存、互相渗透、互相转化、互相促进。所以对于一个新的学科，我们要善于发现其所处的发展阶段，在理念和技术两者之间选择相对滞后的一个去加以发展。只有这样才能促进一个学科更好、更快的走向成熟。 3精准医学发展的思考及展望 精准医学的提出是建立在现有高度发达的科技之上的。与现有高度发达的科技相比，目前的精准医学理念比较狭隘。精准医学的精髓不外乎是追求最佳的诊断、治疗效果，最小的创伤。所以从这一点出发，借鉴微创医学理念发展的哲学思想，笔者认为精准医学与微创医学是一脉相承的，精准医学应该是微创医学的继承与发展，不应该被简单的认为是个体化医疗。他同样应该是从诊断到治疗，从技术到策略，从疾病到人文的一个完整的理论体系。精准医学中的精准不但是诊断上的精准，更有治疗上的精准；不但是医疗技术的精准，也要有医疗策略的精准；不但要有疾病管理的精准，也要有人文关怀的精准。 在精准医学时代，疾病的诊治将上升到一个新的高度。肿瘤患者在接受治疗前首先行基因组检测，医生根据每个患者的基因组特点制定最佳的个体化治疗方案。经自然腔道内镜外科手术（natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES）将依托先进的技术设备，能够胜任更复杂的操作，同时也将得到更多循证医学证据的支持，可能会成为精准外科的时代先锋。机器人手术在精准外科时代将扮演着极为重要的角色。机器人手术系统向更小、更轻便、更方便移动方向发展将是必然趋势，并有望实现多方面的技术优化[6]。随着影像学技术的发展，光学分子影像手术导航技术正在迅速崛起[7，8]，在精准外科时代将被广泛应用于患者的术中诊疗中。现代医学人文精神需要现代医生具备超于常人的一切优良精神品质：仁爱、利他、热心、周到、尊重、谦虚、果断、沉着，科学而不迷信、冷静而不盲目、进取而不保守[9]。而在精准外科时代，外科医生不但要具有上述一般的品质，还要倾听患者及其家属的声音，针对每个患者不同的疾病，不同的心理状态，甚至不同的家庭社会背景而给与更精准的人文关怀。 综上所述，我们认为只有把精准医学作为一个完整的医学体系来发展，才能依托现有的先进的技术，更好、更全面地促进当代医学的发展。精准医学时代的到来必将带给我们更广阔的发展空间，同时也给我们带来新的挑战。 精准医学论文:“精准医学”变革 6月1日，2015年美国临床肿瘤学年会新闻会宣布了两项致力于扩展“精准医学”（precision medicine）范畴的临床研究计划――N C I -MATCH和TAPUR，相继于今年7月与年底启动患者招募，或将给携带特定基因突变的癌症患者带来靶向治疗的新希望。美国国家癌症研究所所长Doug Lowy如是评价NCIMATCH研究：“它堪称一项独特的、突破性试验，它是肿瘤领域内首个蕴含所有‘精准医学’理念的有益临床尝试，未来极有可能改写癌症治疗。” 今年1月20日美国总统国情咨文会场上美国总统奥巴马提出的“精准医学计划”，使人们仿佛可以遥望到开启癌症和糖尿病治愈大门的那一天，它所引领的“医学新时代”也将不日降临。 在美国，“精准医学”或已步入发展快轨。 旧词新解 奥巴马规划的“精准医学计划”主要涉猎五方面内容：第一，启动“百万人基因组计划”，将全力支持美国国立卫生研究院1.38亿美元，首先征集百万志愿者并做好队列及对照，建立临床相关“史无前例的大数据”，收集基因组数据与临床信息。第二，寻找引发癌症的遗传因素，将资助美国国立癌症研究所78万美元，继续美国已经开展的癌症基因组研究计划（TCGA）。第三，建立评估基因检测的新方法，美国食品药品监督管理局将获1000万美元资助，特别扶持新一代测序技术的评估和审批通道，保护知识产权与有关版权管理，以保证“精准医学”和相关创新需求。第四，制定一系列相关标准和政策，美国国家医疗信息技术协作办公室将得到500万美元财力支撑，用于保护个人隐私和各种数据安全。第五，推行公私合作模式（PPP），届时将邀请企业家和非盈利组织参与其中。 官方解读称，计划可基本被划归为三个层面，即科学内容，政府职能转变、法规标准建立，以及公私合作、社会参与。不仅如此，奥巴马还为该蓝图设定了四大要素――正确的治疗、正确的时机、共享和个体化信息。 事实上，“精准医学”并非一个横空出世的全新概念，最早在2011年11月1日以美国医学院名义发表的“迈向精准医学”（Towards precision medicine）的报告中，已首次向世人全面、详尽地阐述了“精准医学”，主要提及其是在疾病新分类基础上“循病施治”，创建适用于生物医学研究和疾病新分类的知识网络。 在部分专业人士的观念里，精准医学、个性化医学、个体化医学无非是同一事物的不同称谓，甚至为数不少的临床医生以正在践行个性化医学和个体化医学而沾沾自喜。在美国加州米尔斯半岛健康服务糖尿病研究所医疗主任David C.Klonoff的心目中亦是如此，他认可“精准医学”本质上等同于个体化医学，只是绝大多数正在开展基因组学归类疾病、指导个体化治疗的科学家更青睐于选用“精准医学”表达而已。 剖析为何会出现“精准医学”与“个体化医学”之间新陈代谢的动因，Klonoff解释为，最主要的原因在于后者已然无法承载基因组学分析所持续发酵出的特殊增益。美国科学促进会主席Philip Sharp曾将发现DNA双螺旋结构、人类基因组计划分称为生命科学的第一次和第二次革命，正是“基因组学时代”向“精准医学”展开了双臂。 另一个重要原因归功于人们已然开始借助大数据实现个体化界定疾病和分层患者的现实趋向。目前，全球网民数量已超越20亿人大关，至少50亿人拥有个人手机。不仅于此，遥感器每天都在持续生成海量的结构化或非结构化混杂数据。相关预测显示，到2020年，遥感装置联网量有望达到500亿台，届时预测数据生成能力也将提升44倍。 再有，业已证实人类基因组包含有超过30亿个碱基对。过去十年间，个人基因组测序成本一降再降，现行费用水准使得作为“精准医学”立足点之一的基因组分析不再遥未可及。参考国家人类基因组研究所报告：2001年，个人基因组测序需花费9500万美元；2011年，相应费用大幅缩水至2.1万美元；2014年，首款千美元基因组测序项目赫然问世。 正是得益于大规模生物数据库（如人类基因组测序）、定性/定量患者特征的强效方法（如蛋白质组学、代谢组学、基因组学、细胞组分检测以及移动医疗科技）、大数据计算机分析技术突飞猛进（图1），“精准医学”的内涵与范畴业已今非昔比。 试问，“精准医学”身为何物？简言之，就是临床医生通过详尽掌握患者乃至人群的基因组信息、生物标志物、表型特点或心理特征数据，从相同临床症状的人群中准确甄别出特定患者，进而提供能够充分满足个体患者需求的治疗措施。从某种意义上讲，诊断方法和治疗手段变革所驱动或激发出的医疗新局面或许才是“精准医学”的精髓所在。最大化改善临床预后，将不必要的特定治疗相关不良反应风险降至最低，正是“精准医学”的愿景目标与存世价值。 求新求变 自从开启疾病分类与循诊治疗历程至今，不变的是，人类医疗实践的基石无时无刻不辉映着“精准医学”准则；变的更多的是，人们研发诊断方法、治疗手段的前行步伐。 “精准医学”将如何改变临床实践？不妨从两个临床实例一窥究竟。多年来，人类与感染性疾病的抗争战略早已转变为鉴定病原体、有效抗菌药物治疗。对于细菌性感染，临床医生全然可以依据实验室检测结果或仅凭实践经验，判断出致病微生物的药物敏感谱，进而优选适宜抗生素初始治疗。一旦实现床旁细菌或病毒检测，理论上即时掌握它们对治疗药物的可能敏感性、迅速初始恰当治疗的梦想也可成真，过度处方广谱抗感染药物、继发高抗生素耐药率的多年尴尬则将被尘封如历史。 再有较为典型的“精准医学”实践是临床血液科医生将重组生物制剂作为替代治疗之选。重组凝血因子Ⅷ、Ⅸ的问世，曾使一度陷入治疗绝境的血友病患者重拾生存希望。然而，精准完成血友病分型诊断是治疗成功的前提。如今，凭借可以长期、稳定必需凝血因子治疗水平的突出优势，基因治疗即将再次改变血友病患者的命运。 特别值得一提的是，近年检测特定基因异常已逐渐成为临床癌症诊断与治疗决策的关键评判标准（表1）。今天，人们牢记于心的包含解剖学、组织学指标在内的传统肺癌分类，正遭遇到来自及其他基因标志物分子检测手段的迅猛挑战。虽然非小细胞肺癌患者罕见融合基因（携带率 伴随着遗传学、信息学与影像学的交互融合，伴随着细胞分选、实验胚胎学、蛋白质组学以及代谢组学技术的更新迭代，“精准医学”的触角正在不知不觉地延展开来，它不仅将全新界定疾病分类，而且必然深刻影响着临床医生的诊疗决策与患者的预后结局（图2）。 在不断涌现的新技术家族中，遗传学和下一代DNA测序方法堪称翘楚。目前，全外显子组或基因组测序实际花费已不足1000美元的事实，彻底拉近了人们与遗传学检测的距离。理论上，遗传学检测结果能够指导临床医生对患者的诊断分类、治疗反应、临床预后做出早期判别。在实践中，依据2型多发性内分泌腺瘤的分子诊断结果，临床内分泌医生除需要建议患者接受预防性甲状腺切除术外，还应该常规完成甲状腺髓样瘤、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症筛查，同时使无辜家庭成员免遭过度排查之累。 从严格意义上讲，尽管影像学深刻地改变临床治疗路径是无可争辩的现实，但是它并非“精准医学”的构成要件。大概在三十年前，为防止发生穿孔等严重并发症，很多重度腹痛患者需要借助外科手术。现今，通过无创影像学检查――腹部CT、超声――实现术前敏感、特异性诊断阑尾炎已然司空见惯。正电子发射计算机断层显像（PET）提供的额外信息既是临床医生探查常规影像学方法力所不能及的代谢活跃肿瘤（如霍奇金淋巴瘤）的利器，同时对指导制定有效干预方案无可或缺。 不难预见，承载了浩瀚临床信息数据的电子病历未来将借助计算机程序升级担负起三大临床职能：其一，识别存在疾病危险因素的患者，例如哪些糖尿病和低密度脂蛋白胆固醇水平升高患者没能遵医嘱服用他汀类药物；其二，遵从指南要求筛选出适宜人群，例如根据患者的年龄、家族史判断结肠镜检查实际需求；其三，依从药物基因组学指南建议，优选治疗药物、执行药物管理。 一旦遗传学检测成本真正实现“亲民”，相关遗传学或药物组学检测数据必会被预设入电子病历系统，实现为临床医生提供更为准确可行的细节信息，诸如哪些患者携带凝血因子Ⅴ Leiden，哪些患者无法耐受氯吡格雷治疗，采取哪些恰当的保护措施才能确保适应证患者医疗安全…… 必须谨记的是，无论新技术如何先进与颠覆，都无法替代医生对个体患者的临床判断。事实上，功能强大的电子病历系统也难免隐藏着错误信息，饱含的大量相关信息甚至可能对特定患者的治疗决策无关紧要。 根据Klonoff的预想，不久的明天，人们将会看到一个新鲜事物――“精准糖尿病诊所”。它虽有多学科建制，却更聚焦于为糖尿病前期患者提供预防服务，满足糖尿病患者临床靶向治疗需求。诊所将会充分借助糖尿病高新技术设备和mHealth工具，针对源于自我血糖监测、持续血糖监测系统的数据流装配无线传输与释义设备，所有数据均可被无线上传至云端，供患者、家属和卫生保健专家后续浏览。此外，它还能充分共享穿戴式检测装置提供的生理学指标、运动轨迹、睡眠示踪或膳食信息，为监督患者的治疗依从性贡献新的解决方案，帮助临床医生明确患者预后不良是否可能归因于剂量递增，判定启动新治疗方案的最佳时机等。在“精准糖尿病诊所”，患者有权申请接受像基因组测序、循环生物标志物等最前沿的生物标志物检测。 到那时，“准糖尿病诊所”将身兼数职：一是，获取与咨询遗传学和Omics信息；二是，基于实验室检查、传感器信息、数字化图像和个体化数据分析，评估与咨询数字化遗传表型状态；三是，提供以传感器为基础的行为评估与生活方式咨询；四是，在基因组学指导下处方药物治疗。 尽管患者、临床医生、卫生系统、支付方与诊断/制药行业各有所求，但必须基于“精准医学”构建起利益共享集团：身为患者，希望充分知晓疾病、预后以及最有效治疗措施的利弊信息；作为临床医生和卫生系统，必须在群体医疗服务准则基础上权衡个体患者需求，实现利益共享；诊断试验换代和新药频出可能将进一步拉高医疗服务支出，医疗保险支付方难免质疑并做出成本负担与临床获益到底孰轻孰重的决断；对于制药企业，所探求研发的新药往往可能出现替代现有高利润治疗手段的得失局面（图3）。 毋庸置疑，“精准医学”需要目前的医疗体系发生一次革命性变化，继而建立起一套新的业态格局与诊疗体系。 整合重组 当被问及“精准医学”所面临的最艰巨现实挑战时，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院J.Larry Jameson教授的答案是“如何攻克逐步细化疾病分类这一复杂难关”。 在漫长的医学发展历程中，素存有关疾病分类的两大阵营之辩，其中“统合派”倾向于将相关疾病归为一类，而“分割派”极力主张更为精准地细分并定义病种。恰恰是近年兴起的遗传学和生物标志物检测，打破了相对持平多年的分争格局，“分割派”秤盘上的筹码日趋持重。 不仅仅是疾病分类将变得愈发复杂，归功于下一代基因测序技术，新的遗传变异也正在以惊人的增速不断挑战着人们愈发绷紧的神经。尽管部分基因突变被确证与某种疾病息息相关，但是它们在疾病发生、进展和转归全过程中到底发挥何种作用仍不尽而知。 面对时下信息与临床指南“爆炸时代”，临床医生该何去何从？不管你愿意不愿意，靠记忆吃饭的辉煌已一去不复返，信息在更大程度上承载的是辅助功能，人们更需要能够驾驭信息所直接告知或拼凑出的事实，并做出理性决断。事实上，初级卫生保健提供者在今天已渐渐成为“精准医学”征途中最富于挑战性的角色。他们必须坚守住临床医疗服务体系的前沿阵地，既要做好“健康守门人”――从发病前、疾病早期实施关键性“上游”干预，还需要成为临床转诊流程的“导引者”。作为“精准医学”的实现要素，越来越多的转诊实践需要初级卫生保健提供者遵循可及信息与指南建议，实现部分患者与适宜专科医生的精准桥接。 尤其对于不具备强遗传易感性的获得性疾病患者而言，较理想的生物标志物对于协助临床医生尽早识别疾病、指导合理治疗不可或缺。近年各国财政对此投入丰厚，尽管诊断与治疗成为不可分割的两大医疗服务节点，但是相比诊断试验的更新换代速度，新药研发产出却难尽如人意。 在当前已经实现靶向改变部分恶性肿瘤遗传背景的前提下，研究者将未来攻坚目标设定为癌症患者的靶向免疫治疗，抗肿瘤途径抗体、免疫检测点抑制剂、自体T细胞特异性抗原等均被囊括其中。“诊断-治疗耦联”必将成为未来免疫治疗的核心标识。 DNA测序技术的发展使探究微生物群成为可能，也使人类开始正视机体皮肤和黏膜腔内存在着的令人无比惊讶的庞大生态系统。越来越多的证据表明，机体微生物群并非生而不变，实际上是人类后天免疫功能、生命早期组织器官形成、饮食方式、抗生素暴露以及其他环境因素的综合作用结果。针对肥胖、心血管病、囊性纤维化、炎症性肠病、皮肤疾病、自闭症和癌症高危患者微生物群的研究方兴未艾，为真正实现精准干预排除障碍。 “精准医学”蕴含的又一个极具前景的发展机遇在于，通过先进技术辅助个体患者的急性期干预，迄今最耳熟能详的经典范例是应用自动除颤器挽救恶性心律失常患者。再试问，人们能否借助传感装置或生物标志物预先筛选出可能发生早产乃至先兆子痫事件的女性？答案是肯定的，只是时间问题。今天，使用移动医疗技术监测健康数据不再是新鲜事儿，更何况其与个人健康档案充分整合早已被提上日程。不仅如此，行为健康也被圈入“精准医学”范畴，以设计反馈系统或订制专属激励方案为最鲜明特征。 因而，人们必须重视整合可能推动“精准医学”实现的各型各类技术突破，后者最终将产生建设性抑或破坏性结局，根本上决定于人们能否驾驭海量的新实践真知与合理规划日益丰富的治疗选择。 “精准医学”还将引发的重要改变之一是，利益共享集团中的各方亟需顺势完成模式再造：医学院校的课程设置，需要重视培养未来医生或行业管理者的信息管理能力；临床医生理应在信息学支持和强大计算机运算功能的背景下兑现优化信息管理与精准临床决策；为顺畅合理的专科医疗服务供给，卫生系统亟需完成路径设计；监管机构、医疗保险支付方，则该适当履行评估和支持职能。 除医疗服务行业变革外，美国医学研究新任主席Victor Dzau推测，未来半个世纪，“精准医学计划”将为美国医疗领域创造出数千亿美元价值。 克难制胜 根据美国国立卫生研究院院长Francis S.Collins介绍，“精准医学计划”的短期目标是为癌症患者寻找更多更好的治疗方法，长期目标则是为实现人类健康保障和所有疾病治疗提供有价值的知识信息。 在“精准医学”的探索实现道路上，Klonoff指出，人们无可回避地需要破解技术壁垒与跨越临床沟壑。 首先要解决的是四大技术难关。第一是“分析关”：现有的大规模数据库可以被细分为多个大型数据存储库、电子数据表、移动应用程序、随机存取内存缓存、外部云、视频以及非结构化社交媒体网站，但相互之间往往呈现孤立并存业态，新的分析工具必须通过对各类数据的分析和解释工作，挖掘出有实践价值的临床线索。第二是“适用关”：医疗机构借助大数据构建出的用户网关极其重要，如此便可实现有效分解查询并快速、准确地合成结果。网关界面必须包含理想的用户界面，得以促成高效数据挖掘。第三是“隐私关”：构成大型数据库相关数据来源的隐私性必须得到充分保障。第四是“安全关”：确保医疗结构患者相关数据的安全性。 Klonoff以“精准医学诊所”为对象，给出了四大临床成功前提。第一是治疗特异性：经由传感器及其他数据化检测工具导出的遗传表型、行为数据，可以成为临床医生制定个体化治疗方案的有力依据。但是对于部分基因变异，迄今尚没有形成确切的靶向治疗共识。第二是成本控制：尽管近年来基因组测序与结果推断成本降幅显著，但是对患者而言，经济负担依旧是不可忽视的现实忧虑。第三是医疗保险支付：截至目前，医疗保险支付仍旧未覆盖于此。第四是精确性：精准医学相关检测方法必须具有优越的特异性，以多基因疾病2型糖尿病为例，每个候选基因对于发病风险的增益作用均极其有限，远远逊色于不健康生活方式涉及多脏器系统的长期确切危害。 无论你是否承认，“精准医学”不仅已然步入临床医生、卫生系统、医药行业，乃至患者和政策制定者的视野，而且或将提速整体医学发展进程。也许哪天会从人类的字典中消失，但它在医疗实践长河中必定将留下不可磨灭的时代烙印。 精准医学论文:精准医学时代的医疗质量建设 2015年，“精准医学”成为一大热词。1月，美国总统奥巴马提出“精准医学计划”；3月，我国召开首次精准医学战略专家会议，筹划启动精准医学计划；其后，各大医疗机构对精准医学研究及应用日益广泛。 不同机构对精准医学的理解不同，应用也不尽相同。 四大质量管理新趋势 精准医学是应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术等，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类及诊断，制定个性化疾病预防和治疗方案的一种医学模式。这是目前被广泛使用的精准医学概念。 对此，南京军区南京总医院院长史兆荣并不完全认同：精准医学的现行概念过于偏重利用现代科学技术提高诊断和治疗方案的精准化，对治疗技术手段的精准化体现不够，导致有人将“精准医学”等同于“个性化医疗”。史兆荣认为，“治疗手段本身的精准化，应该是精准医学的重要组成部分。作为一种医学模式，精准医学的精准要体现在预防、诊断、治疗、康复等整个过程。” “从医学发展的历程上来讲，我们追求医学进步的过程就是一步一步迈向精准化的过程。”在他看来，不仅仅是治疗手段，医疗诊断手段由传统的视触叩听发展到现代检验、影像等技术，本身也是一个不断走向精准化的过程。他表示，精准医学和传医学的区别在于，精准医学对疾病犹如精确制导导弹，精准高效；而传统医学对疾病犹如榴弹炮群，广覆盖、欠精准，疗效不高。 鉴于对精准医学的理解，作为医院管理者，史兆荣把“精准医学”理念纳入医疗管理全过程的各个环节、细节，引导医务人员由传统医疗的疾病预防、诊断、治疗向精准医学的预防、诊断、治疗思维模式转变。只有这样，疾病的诊疗才更精准、更有效，患者获益更多。 “精准医学”时代的医疗质量建设呈现出新趋势，也对医院的医疗质量建设提出新要求，史兆荣总结为四个方面。 第一，精准医学时代医疗行业将更加注重内涵发展。从临床用药看，“精准医学”时代靶向用药将成为常规。史兆荣认为，虽然靶向治疗费用昂贵，但变为常规后相关医疗费用势必大幅降低，国家必将通过提高临床用药效能降低医疗费用的无效消耗。在这种情况下，医院的发展模式必然发生深刻变化。 第二，医院需要优化学科布局。“精准医学”的发展首先是基于现代遗传技术和生物信息分析的疾病分类体系建立，新的疾病分类体系将推动形成以疾病为单元的诊疗体系。因此，医院有必要从学科设置多元化与人才队伍专病化两方面着手优化学科布局，适应“精准医学”发展趋势，夯实精准医学时代医疗质量建设的学科基础。 第三，精准医学发展离不开信息技术支撑，因此，医院需要构建强大的医疗信息平台，建立完善的信息质量保障机制，提高临床诊疗信息的准确性。 第四，医院必须不断健全创新机制，激发创新活力。“精准医学时代诊疗行为的个体化和精准化，必然创造出更多的新技术、新疗法和新药物。在精准医学时代，创新将成为医学领域的新常态。”史兆荣建议，医院在创新诊疗技术同时务须健全创新机制，畅通由医学研究向临床应用的转化渠道。 夯实医疗技术规范化管理 现代医学的一个重要特点是高科技成果在各医学领域的广泛应用，以大力增强人类同疾病的抗争本领。高新医疗技术的临床应用丰富了诊疗手段，促进了医学的发展，提高了群众的健康水平，同时也引发出诸多安全隐患。南京军区南京总医院副院长杨国斌强调，加强医疗技术临床应用准入和监督管理意义重大。 医疗技术是医疗机构及医务人员以诊断、治疗疾病为目的采取的诊断、治疗措施，包括诊断性技术和治疗性技术。今年5月，国务院发文取消“非行政许可审批”；7月，国家卫生计生委发文取消第三类医疗技术临床应用准入审批；8月，江苏省等省市卫生计生委发文取消第三类医疗技术临床应用准入审批。 杨国斌表示，在新环境下，第一类医疗技术由医疗机构自行管理；第二类医疗技术由医疗机构自行管理，省级卫生行政部门事中、事后监管；第三类医疗技术由医疗机构承担主体责任，各级卫生部门事中、事后监管。“简政放权”提高了效率、降低了成本，有利于医疗新技术研发应用和人才培养，但是医疗机构需要承担审查、审批、应用、管理等一揽子责任，面临监管缺失或失控风险。 他认为，我国医疗技术分类管理目前存在四大不足，需要及时反思。 首先，由于分级诊疗尚未落实到位，大量患者继续涌向大医院而基层医院依旧缺少病源，影响了一、二类医疗技术的广泛应用。三级医院不得不将大量医疗资源用于治疗本该由基层医院收治的患者，不仅持续造成医疗资源浪费和就医难局面，也严重阻碍了医疗技术的创新研究与应用发展。 其次，虽然当前有相关卫生行政部门负责监管，国家也相继出台相关政策，但法律法规建设不够完善，执行力度有待加强。部分医院超范围开展医疗技术、非法开展合作治疗等现象，在一些中小医院表现尤为突出，如很多科室被承包给非医疗机构以实现商业运作模式，造成不良社会影响。 再者，有些医院不能实事求是做自我评估，盲目跟从、模仿其他医院开展新技术新项目，自身基本条件是否具备、时机是否成熟、可能带来的哪些后果等评估不够，出现科室盲目申请、医院盲目上报、上级部门盲目批准，或干脆自行其事、盲目开展，导致超能力、超范围执业现象较为普遍。 最后，受市场经济利益驱动，部分医疗机构及医务人员盲目追逐收益，哪项技术有“钱”景就开展哪项技术，甚至不惜违法犯罪。 那么。医疗机构该如何应对？杨国斌给出六大策略――充分认识形势责任，完善组织机构建设，严把技术准入关口，强化临床应用监管，规范技术档案管理，加强技术创新培育。 他补充指出，完善组织机构建设时不仅要成立“医疗技术临床应用管理专业委员会”、建立医疗技术评估专家库，同时要设立专门的审核监督机构，依托第三方审核机构开展医疗技术审查评估。 快速康复外科是趋势 谈及技术创新时，南京军区南京总医院普通外科研究所副所长江志伟表示，“可以说，加速康复外科就是一个集成创新。创新有三个层次：一个层次是原始创新，这个很难；第二个层次是集成创新；第三个层次是改良引进、再创新。加速康复外科就是集外科精准操作、现代麻醉、优良护理为一体的集成创新成果，堪称外科领域的航空母舰。” 传统围手术期管理要求患者长时间禁饮食、长时间卧床、置入各种导管，住院时间长。而加速康复外科汇集外科、麻醉、护理、营养、理疗、行政等资源，强调无痛、无应激、无风险，采用有循证医学证据的一系列围手术期优化处理措施，减少手术患者生理、心理的创伤应激，实现快速康复，节省医疗费用。 据江志伟介绍，2007年，南京军区南京总医院在国内率先提出“加速康复外科”理念。2011年，医院划拨出17张床位探索加速康复外科发展，当年收治1421位患者，手术达到382台次，平均住院日仅为4.37天。 谈及加速康复外科的处理措施与传统方法有何不同，他解释道：术前，无需肠道准备，不需彻夜禁食；术后，不再常规留置鼻胃管减压，不放置或早期拔除腹腔引流管和导尿管，早期饮水、进食，早期下床活动……加速康复外科带来的效果颠覆了传统外科手术。2012年，加速康复外科概念被首次写入外科研究生教材。 虽然效果显著，但江志伟坦承，在传播理念的同时亟需政府的政策支撑，以加强、加速康复外科学的推广壮大。 麻醉学功不可没 加速康复外科是一门多学科交叉的概念，是一系列术前、术中、术后措施的综合应用，术前措施包括术前咨询和培训、禁食要求，预防深静脉血栓、预防性抗生素、预防镇痛；术中措施包括体温控制、手术径路/切口、引流、麻醉、体液控制；术后措施包括术后镇痛、早期活动、限制静脉补液量、术后营养支持以及防治恶心、呕吐。其中，麻醉起到不可估量的作用。 南京军区南京总医院麻醉科主任李伟彦指出：“没有完备的加速康复麻醉就不可能有加速康复外科的存在与成功。加速康复外科的核心是减少创伤和应激，在这个前提下，外科医生尽可能微创治疗，麻醉医生则需尽可能保护患者、减少应激反应。”术前，麻醉医生、护士进行评估同时需对患者及家属行术前宣教辅导，告知患者可能采取的麻醉方式、手术镇痛措施、各康复阶段可能出现的问题。 最为重要的是，加速康复外科建议通过术前“预防镇痛”积极控制患者的疼痛。“预防镇痛就是过去常说的超前镇痛，是指将控制围术期疼痛的给药时机提前到手术开始前和手术过程中，达到降低疼痛触发的不良生理反应、减少术后痛觉过敏的目的。”李伟彦介绍，目前共识认为，术前给予非甾体抗炎药对于围手术镇痛的临床获益明显。 在围手术期，加速康复外科还要求优化麻醉方法。优化麻醉方法包括：在全麻时使用起效快、作用时间短的麻醉剂，如地氟烷、七氟醚，以及短效的阿片类药，如瑞芬太尼等，从而保证患者在麻醉后能快速清醒，有利于术后早期活动；神经阻滞是最有效的术后止痛方法，同时它可以减少由于手术引起的神经及内分泌代谢应激反应；术后持续硬膜外止痛24？ 48h，可以有效地减少大手术后的应激反应。再如外周神经阻滞、脊神经阻滞或硬膜外止痛等局部麻醉技术不仅可以有效止痛，而且还有其他优点，如有利于保护肺功能、减少心血管负担、减少术后肠麻痹等。 李伟彦表示，采取麻醉方法时应该优先采用复合式麻醉技术，其中很重要的一大措施是麻醉深度监测。它的作用是最大限度地预防术中知晓发生、避免麻醉过深、促进全麻恢复，监测方式主要包括吸入麻醉监测呼吸末麻醉药浓度，静脉麻醉采用脑电双频指数监测麻醉深度。 在术后操作中，李伟彦提醒应警惕术后镇痛不足的现象。“术后镇痛不足普遍存在，术后镇痛质量不高的原因并不是新技术或新药发展不足所致，而主要应归咎于不能正确地应用传统药物、方法或者管理不当。”他建议，应根据手术类型和患者情况实施个体化镇痛。 李伟彦总结指出：“麻醉学科在快速康复外科的发展壮大进程中大有所为，它把传统认为外科医生要提供最佳手术条件、保障患者围术期安全的简单职责，拓展为要确保患者的合并疾病得到最佳处理、促进患者术后康复的更高层面。” 质量管理借力信息技术 随着信息化技术的深入应用，医院质量管理有了更为强大的助力工具。南京军区南京总医院医务部副主任刘玉秀谈到：“采用信息化进行全局性管理并使其成为重要的基础设施，正上升成为大多数医院建设发展的战略选择。当前，以信息技术为支撑的医疗质量管理成为必然路径。” 随着更多人工智慧、传感技术等高科技在医疗行业的深入应用，医疗服务正在走向真正意义的智能化，推动医疗事业的繁荣发展，远程医疗、移动医疗、移动查房技术的应用也让医疗服务逐步走进寻常百姓的生活。 对于医疗质量，则是指医疗服务过程、诊疗技术效果及生活质量满足患者预期康复标准的程度。如何应用信息技术提升医疗质量，为患者提供更好的服务？ “只有想不到，没有做不到。”刘玉秀表示，信息化技术无处不在，因此在使用信息化提升医疗质量服务时需要有明确的策略。 对此，他颇有管理心得：“第一，要以医院的信息系统和电子病历为重点。第二，要以患者为中心。这是医院，不是商场，这就要求必须以患者为中心，必须以员工为核心，必须以群众的健康作为管理目标，不仅要主抓疾病管理，还不能疏忽预防、康复等健康管理事项。第三，管理的最终目标是提升治疗效果，这就需要借助信息化策略。我们要利用信息化为医院管理服务提升医疗服务质量，一定是通过管理引导信息化走向，而不是让信息化导引医院的管理走向。” 作为支撑医院管理的重要手段与技术，要想提升管理质量，应该全面提升医院信息化水平。因此，必须要解决信息孤岛问题，必须解决临床业务和管理工作过程中所有环节的信息覆盖问题，必须解决外部接口问题。对于医院而言，通常表现为三条线的主轴管理――临床信息系统、管理信息系统、服务信息系统，在三条主线之下实行各个分系统的全面覆盖，实现全人员、全要素、全过程、全环节覆盖。 “信息技术支撑医疗质量管理的本质，是对医疗业务信息流的监管。”刘玉秀一语中的。他表示，采用信息技术手段可以强化医疗活动事前预警、环节控制，构建一整套科学、规范、长效的医疗质量信息管控体系，将医疗质量安全管理活动常态化、制度化、信息化，在规范医疗行为、提高医疗质量、减少医疗纠纷以及确保患者安全等方面均能取得较为理想的效果（图1）。 刘玉秀肯定，以质量安全为目标、依托电子病历、实现制度执行自动化，这是医院医疗质量精细化管理的必由之路。 同时，他提出医疗质量管理信息化支持需遵循五大原则：其一，构建完善的临床应用系统，确保患者安全；其二，构建全面的临床辅诊系统，加强临床支持；其三，构建医疗质量管理平台，实行全程管控；其四，构建人性化服务系统，提升服务品质；其五，构建打通孤岛的数据中心，集成利用信息资源。 面对数据的开发与利用，他认为，要确保数据来源真实可靠，要关注信息产生的正确性和准确性、自动化流程的实现、信息的获取技术、信息之间的关联、信息的多维度利用、信息对管理和决策的支持、质量管理、信息在科研等方面的利用。此外，要建立统一的数据中心，有效开展数据收集、数据加工、数据应用三个层面的工作，充分利用医院沉淀的数据，促进医疗质量和分析决策水平的提升。 精准医学论文:精准医学的喧嚣前行 一年来，在中国医疗行业对于精准医学的讨论持续升温，精准医学也从一个小众话题瞬间发展了到耳熟能详的概念。 奥巴马引爆“精准医学” 自美国宣布精准医学计划以来，中国也加大了对精准医学的支持力度，一时间，引起医疗界、企业界、政界人士的广泛关注。 对于精准医学的定义和范畴，目前并没有明确统一的说法，但这并不影响“精准医学”成为2015年最时髦的的词汇之一，而业界的讨论无非是源于两个大事件。 其一，2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中启动“精准医学计划”。其二，是中国政府对于精准医学的高度重视。2015年2月，批示科技部和国家卫生计生委，要求国家成立中国精准医学战略专家组，共19位专家组成了国家精准医学战略专家委员会。 随即，在各种会议和论坛中，精准医学成了必然讨论的话题。 为什么是现在推动精准医学？奥巴马1月30日的讲话中特别引用了一项研究提供的数据：投入人类基因组计划的每1美元的回报是140美元。“这一创新已得到巨大的经济回报，为这一创新鼓掌绝对没有错。”按照奥巴马的说法，为一个人进行基因组测序曾经需要1亿美元，而现在已降至不到2000美元。因而“启动精确医学的时机已成熟，就像我们在25年前所做出人类基因组计划的决定一样”。即是说，人类基因组测序技术的革新、生物医学分析技术的进步、大数据分析工具的出现是推动精准医学的三个重要因素。 1月30日上午，奥巴马在白宫东厅宣布了精准医学计划的具体内容，华大基因主席、华大基因学院院长杨焕明认为这是对奥巴马版精准医学的最为全面、也是最为“精准”的自我解读。 一是启动“百万人基因组计划，”资助美国国立卫生研究院1.38亿美元。首先要征集100万的志愿者并做好队列及对照，建立与临床有关的“史无前例的大数据”，收集基因组数据与临床信息。 二是寻找引发癌症的遗传因素，资助美国国家癌症研究院78万美元，即继续美国已经开始的癌症基因组研究计划，即癌症基因组图谱（TCGA）计划。 三是建立评估基因检测的新方法，资助食品药品监督管理局1000万美元，特别是对新一代测序技术的评估和审批通道，以及保护知识产权与有关版权的管理，以保证精准医学和相关创新的需求。 四是制定一系列的相关标准和政策资助美国卫生信息技术协调办公室500万美元。从第一天开始，就要努力保护个人隐私和各种数据的安全。 五是公私合作（PPP），邀请企业家和非盈利组织加以帮助。 有人概括说，奥巴马精准医学的五项具体内容可分为三部分：一是科学内容，即百万美国人测序与癌症基因组；二是政府功能的相应改变及法规标准的建立；三是公私合作，社会参与。 Medsci梅斯医学的一篇文章指出，将精准医学列为国家重点发展项目的时机已经成熟。“人类基因组计划”已经帮助我们识别到疾病的分子层面，现在需要的是，把这些信息提供给化学家、药理学家、生物物理学家和医生们，让他们利用这些信息来开发相应的治疗方案。此外，在精准医学成为国家重点发展项目后，智力资本转化为治疗方法的成本也要被考虑在内，并融入医疗保健体系中。鉴于精准医学将带来的巨大影响，政府和私营健康保险公司也别无选择，只能接受这种基于价值的药物定价。 中国版精准医学 除了成立中国精准医学战略专家组，2015年3月11日，我国科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，并决定2030年前政府将在精准医学领域投入600亿元，其中中央财政支付200亿元，企业和地方财政配套400亿元。根据精准医学计划，我国将研发一批国产新型防治药物和医疗器械，形成一批我国定制、国际认可的疾病诊疗指南，将显著提升重大疾病防治水平。精准医学将改变现有的诊断、治疗模式，为医学发展带来一场变革。 自中国推动精准医学概念以来，有很多质疑声表示这是对奥巴马政府的“跟风”。许多业内人士表示，精准医学在中国并不是新的概念。中国工程院院士、中国协和医科大学副校长詹启敏在2015年9月召开的“从新药创制迈向精准医学高峰论坛”上介绍，早在20世纪70年代后期，英文杂志中就有了个性化医疗的概念。中国学者于2010年提出了精准外科，2013年中国和国际同行也共同筹备了肿瘤精准医学国际会议。他表示，中国精准医学计划并非2015年才提出，其实早在10年前国家的“十一五”计划就布局了相关研究。目前，我国基因组学和蛋白质组学研究位于国际前沿水平，分子标志物、靶点、大数据等技术发展迅速，部分疾病临床研究都位于国际前列，临床资源丰富，病种全，病例多，样本量大，拥有一批国际竞争力的人才、基地和团队。这些都意味着，在精准医学开展的工作基础方面，中国并不落后于西方国家。 对于精准医学概念，在中国也有不同的解读。 2015年4月21日，“2015清华大学精准医学论坛”的“会议指南”材料上是这样定义的：“精准医学是集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学范畴。” “所谓精准医学，是指根据个体基因特征、环境以及生活习惯进行疾病干预和治疗的最佳方法。”北京大学肿瘤医院院长季加孚指出，精准医学的实质包括两方面，即精准诊断和精准治疗。在精准诊断方面，通过对患者临床信息资料的完整收集，对患者生物样本的完整采集，通过基因测序、分析技术对患者分子层面信息进行收集，最后通过利用生物信息学分析工具对所有信息进行整合并分析，使得医生可以早期预测疾病的发生、可能的发展方向和疾病可能的结局，也就是业界所说的分子诊断。在形成精准的诊断后，就需要精准治疗。 在2015年5月召开的“2015基因检测与健康产业论坛”上，詹启敏指出，所谓精准医学，就是应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类和诊断，制定个性化疾病预防和诊疗方案，包括对风险的精确预测、疾病精确诊断、疾病精确分类、药物精确应用，疗效精确评估等。 这些定义之中，相比美国版精准医学，显然要宽泛许多。《中国医院院长》在采访中了解到，不少专家和业内人士都表示，中国没必要跟美国的风，中国的精准医学目标要适合国情，更要注重以向人们提供更精准、更安全、更高效的医疗健康服务为目标，形成一批中国制定、国际认可的疾病诊疗指南、临床路径和干预措施。 詹启敏认为，中国实施精准医学计划的战略意义总共有4点：提高疾病诊治水平，惠及民生与国民健康；推动医学科技前沿发展，增强国际竞争力；发展医药生物技术，促进医疗体制改革；形成经济新增长点，带动大健康产业发展。他同时指出，中国开展精准医学计划也面临着一些挑战，例如重大疾病防治形势严峻、对医改科技支撑亟待加强、自主创新能力亟待提升等，这些都需要尽力克服。 精准医学论文:“精准医学”时代:渐行渐近 2015年1月，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出一个生命科学领域的新项目――“精准医学计划”，该计划致力于治愈心血管病、癌症和糖尿病等疾病，通过加快在基因组层面对疾病的认识，使临床医生能够准确了解病因、针对性用药和治疗。此消息一出，瞬间在全球引发热议，也使“精准医学”成为全球医学界关注的焦点。据相关媒体报道，中国版“精准医学计划”也在酝酿之中，并有望在今年下半年或明年启动。 近日，复旦大学附属中山医院精准医学中心成立，标志着上海已启动了精准医学的研究和探索。什么是精准医学，它与通常所说的“个体化治疗”有什么不同？精准医学的发展将给医学带来什么样的变革，哪些人会因此而受益？带着诸多疑惑，本刊记者专程采访了复旦大学附属中山医院副院长、肝外科主任周俭教授。 大众医学：在普通老百姓的眼中，“精准医学”是个很陌生的名词。请问什么是精准医学？ 周俭：所谓“精准医学”，是以个体化医学为基础，借助基因组、蛋白质组等组学技术、生物信息和大数据技术，针对大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与验证，精确寻找到疾病的原因，以及相应治疗或预防的“靶点”，最终实现对疾病和特定患者的个性化精准治疗，提高疾病防治的效果。 大众医学：美国总统奥巴马曾这样解释精准医疗：“把按基因匹配癌症疗法变得像匹配血型那样标准化，把找出正确的用药剂量变得像测量体温那样简单。总之，每次都给恰当的人在恰当的时间使用恰当的疗法。”这种说法听起来十分诱人，不知是否能够实现？ 周俭：“精准医学”的探索才刚刚起步，还有很多未知等待人们去认识、发现和总结。目前，科学家只确定了少数基因位点与疾病之间的确切关系，真正可以用于临床诊断和指导治疗的基因检测并不多。要想真正通过基因检测来诊断和治疗疾病，还需要临床探索实践的结果验证。 奥巴马总统所说的这种理想状态，虽然在短时间内还无法达到，基因与癌症疗法的匹配也并非“一一对应”这么简单，但随着基因检测、大数据分析等研究的深入开展，我们将会更精确地接近疾病的本质，把握疾病的“真相”，最终实现“给恰当的人实施恰当治疗”的个体化治疗目标。 大众医学：精准医学的个体化治疗，与我们通常所说的个体化治疗，有什么不同？ 周俭：通俗地说，精准医疗就是在基因测序、生物信息和大数据分析等前沿技术支持下的个体化精准医疗，它与我们通常所看到的以“临床经验”为基础的个体化治疗，有较大区别。 以肿瘤为例，医生手中的“武器”有手术、放疗、化疗和靶向治疗等。常规的做法是，医生凭借临床经验，结合患者的具体情况，为其制订“个体化”的治疗方案，或手术，或放化疗，或靶向治疗。这种“经验式”的个体化治疗，就像是“摸着石头过河”，最终结果极有可能是，同一种药物或疗法，对部分患者有效，而对某些患者完全无效。而精准医学更像是“找到靶点精确打击”，借助基因检测等技术，医生可以获知患者的“基因谱”，找到与肿瘤发生发展相关的基因（“靶点”），并通过大数据分析，为患者“匹配”最有效的治疗方案，最终使疗效“最优化”、副作用最小化。 大众医学：精准医学目前发展到什么阶段，是否已经在临床应用？ 周俭：尽管“精准医学”这个名词是最近刚刚兴起的新概念，但实际上，精准医学并不是一个新生事物，在个性化用药、产前筛查和产前诊断、遗传病诊断、靶向治疗、癌症免疫治疗等领域，精准医学的理念其实早已渗透其中。 比如，在肿瘤靶向治疗领域，精准医学正发挥着重要作用。得益于DNA测序和癌症基因组图谱项目的突破，人们对引发癌症的分子变化的理解更加深入。目前，对于肺癌、乳腺癌等肿瘤患者而言，以“基因检测”为代表的精准医学已经成为指导临床治疗和判断预后的重要手段。 研究发现，大多数肿瘤的发生和发展与某些基因突变密切相关，只要阻断了诱导肿瘤生长的基因，就相当于关闭了肿瘤生长的“发动机”，就能使肿瘤细胞停止生长。靶向治疗就是基于这个原理，靶向药物就是针对肿瘤相关基因（“靶点”）设计的特异性阻断剂。通过基因检测，我们可以知道哪些肿瘤患者有“靶点”，可以使靶向治疗变得更有针对性，避免无效用药。例如，靶向药物EGFR-TKI对存在EGFR基因突变的肺癌患者疗效明显，而对EGFR基因突变阴性的患者而言，昂贵的靶向治疗意义就不大了。 大众医学：中山医院精准医学中心首先将启动哪个领域的精准医学研究？ 周俭：目前，精准医学的研究在全球均处于起步阶段，我国也正在积极推动精准医学和基因测序方面的技术突破。2014年3月，国家卫生和计划生育委员会批准开展高通量基因测序的试点工作，试点项目包括产前筛查和产前诊断、遗传病诊断、植入前胚胎遗传学诊断等。2015年3月27日，我国了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单，中山医院也位列其中。 为使精准医学的研究更快“落地”，并尽快应用于临床，使患者受益，中山医院精准医学中心已经与华大基因达成合作协议，利用他们的基因测序技术，首先在肿瘤学方面进行精准医学的研究，探索肿瘤防治的新途径。 大众医学：中山医院为何选择肿瘤学作为精准医学的“突破口”，这些研究将为患者带来哪些益处？ 周俭：中山医院之所以首选进行肿瘤学方面的研究，主要有三个原因：首先是政策方面的支持，今年3月，中山医院获得了国家卫计委的批准，可以开展肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点工作；其次是技术支持，目前，中山医院通过与华大基因的合作，可以更快速、高效地开展肿瘤相关基因测序工作，且目前全基因检测费用不断下降，测序速度也大大加快，；第三是临床与科研方面的支持，中山医院与肿瘤的相关科室，如呼吸内科、消化内科、肝脏外科、普外科、内镜中心的实力都非常强，肿瘤患者诊治数量也很多，有利于研究的顺利开展。 目前，我们已经对20名肺癌患者进行了全基因测序，获得了其肿瘤基因谱、治疗情况、预后等相关信息。接下来，我们计划对1万名肿瘤患者进行全基因测序，分析这些患者的肿瘤基因型、治疗情况、疗效、预后等信息。当我们的掌握足够多的相关数据，借助大数据分析技术，我们或许就能在一定程度上“破译”肿瘤的“基因密码”，初步确定基因与治疗方式、药物疗效与副作用，以及疾病预后之间的关系，进而更有针对性地指导临床治疗。例如，如果我们发现某种药物对存在某种基因突变的肿瘤患者特别有效，那么药物治疗或许将成为此类患者的首选；如果我们发现某种存在基因突变的肿瘤患者在术后容易转移和复发，那就提示我们，这类患者在术后一定应加强抗复发转移的治疗和随访；如果我们发现某种类型的肿瘤患者手术效果极差，那么对于此类患者而言，或许将来手术就不作为治疗的选项了。 另外，我们还将通过检测肿瘤患者外周血中是否存在循环肿瘤细胞并进行基因测序，来初步判断肿瘤是否已经有转移，及其转移能力的大小，从而科学指导手术方式和术后治疗方案。比如，如果在肿瘤患者外周血中检测到肿瘤细胞DNA，说明肿瘤转移潜能增强了，手术中肿瘤的切缘（通常为1～2厘米）应当适当扩大，术后应当加强辅助治疗；如果检测不到肿瘤细胞DNA，那么手术切缘可维持正常或只要0.5厘米即可。 大众医学：精准医学就是基因测序吗？精准医学的出现会取代现有的诊疗模式吗？ 周俭：基因测序是一种新型基因检测技术，通过从血液、唾液、毛发或肿瘤的组织、细胞中提取DNA，进行全基因测序。有关基因测序最广为人知的事件，莫过于影星安吉丽娜・朱莉通过基因检测，发现自己存在遗传自母亲的BRCA1基因缺陷，该基因缺陷会导致罹患乳腺癌和卵巢癌的风险显著升高，分别为87%和50%。为此，她先后于2013年和2015年接受了预防性乳腺和卵巢切除手术，以降低乳腺癌和卵巢癌风险。此外，苹果公司创始人史蒂夫・乔布斯在罹患胰腺肿瘤期间，也曾接受过全基因测序。 必须明确，基因测序是精准医学的重要组成部分，也是精准医学得以发展的技术基础，但精准医学绝不仅仅是基因测序。精准医学是个大概念，涵盖了包括疾病预防、诊断、治疗、药物研发等多个领域。更需要指出的是，无论是现在还是将来，精准医学都不会，也无法完全取代现有的医学模式，而是作为一种有力补充，使医疗行为变得更加精准、高效，使患者最大限度受益。 大众医学：安吉丽娜？朱莉因发现自己存在基因缺陷而预防性切除了乳腺和卵巢，该事件曾一度引起轰动，也在全球掀起了一股“基因体检”的热潮。不知普通人有必要做全基因测序吗？用“基因”来预测未来发生某种疾病的风险，靠谱吗？ 周俭：安吉丽娜？朱莉的做法虽然有些极端，但也“事出有因”。首先，她有乳腺癌和卵巢癌的家族史；其次，她的体内确实存在容易导致卵巢癌和乳腺癌的基因缺陷。不过，她或许可以选择更“折中”的做法，加强定期体检，以便早期发现病变，而不是“一切了之”。 至于普通人是否有必要做全基因测序？就目前而言，我觉得还为时过。理由有三：首先，尽管基因检测在技术上已经没有障碍，检测时间也大大缩短，但基因检测是把“双刃剑”，它虽然能提示将来罹患某种疾病的风险，可以提醒人们尽早采取预防措施，但“发病风险”并不意味着一定会得病；其次，基因检测可能造成的负面影响不容忽视，如不必要的心理负担、可能发生的隐私泄露等问题；第三，对大多数疾病而言，遗传基因是一方面，后天因素也很重要。 正因为如此，针对基因测序技术的应用，国家也采取了“审慎”态度。为避免滥用，我国目前仅批准基因测序技术在产前诊断和肿瘤诊治方面的应用。将来，基因体检或许会变成现实，但就目前而言，进行大规模基因体检的时机还不成熟。 大众医学：展望未来，精准医学将给带来哪些变革？ 周俭：首先，在某些疾病的个体化治疗领域，精准医学的应用将帮助我们更精确地“锁定”疾病的“弱点”，采取更有效的“打击”手段，大大提高疗效；其次，在某些慢性疾病预防领域，精准医学的应用将帮助我们更有效率地筛查疾病高危人群，比如肿瘤、糖尿病、心血管疾病等，使预防措施更有靶向性和针对性，最终减少或避免疾病的发生，节约医疗资源；第三，随着基因检测相关法律和制度的日益完善，以及精准医学实践经验的不断积累，更符合伦理原则、隐私保护做得更好、更有参考价值的“基因体检”或将成为现实。将来，我们每个人或许都可以拥有一张“基因身份证”。根据基因组信息，我们可以知道自己罹患某种疾病的风险，也可以了解自己对不同药物的疗效和副作用情况，医生也可以参考这些数据，为患者实施更精准的个体化医疗。 精准医学论文:荣之联:静待精准医学和UBI车险市场爆发 本周市场先抑后扬，大盘保持震荡盘升的格局，个股震荡分化，策略上应该适时优化布局与调整持仓，选择有兼具政策预期与业绩可兑现的优质个股。 本周海通证券推荐了荣之联（002642），理由包括第四季度的业绩看点，以及精准医学与UBI车险市场的爆发性增长。二级市场上，近期荣之联随大盘而动，股价有所回调，近日有回升迹象。公司正处于业务换挡期，未来新业务的爆发有望带动股价重回上轨。 海通证券指出，荣之联前三季度业绩平稳增长，看点在四季度。2015年前三季度公司实现营收9.7亿元，同比增长1.57%;实现归属于上市公司普通股股东的净利润7393万元，同比增长2.14%。第三季度单季实现营收3.3亿元，同比下降9.29%;归属于上市公司普通股股东的净利润1369万元，同比下降41.28%。公司业绩小幅增长，根据半年报披露的数据，认为主要是来自于收购车网互联后车载信息终端业务的增长。公司预计，2015年全年归母净利润增长15%-45%。 公司在精准医疗方面的布局也成为荣之联未来发展的一大看点。公司深耕生物信息服务领域多年，有望受益精准医学爆发性增长。据了解，荣之联选择了与华大基因合作，为其建设了生物云计算数据中心（生物云一期），在建设运维管理系统、高性能计算系统资源管理和作业调度、海量存储系统、高强度网络传输及数据分析和3D格式化等方面积累的坚实的技术基础，具备实施生物信息IT基础架构的设计及建设能力。 此外，公司定增项目研发生物信息一体机，将大幅缩短全基因组测序，同时建设大型数据中心提供基因测序领域对海量数据存储和计算分析的需求。基因测序成本大幅下降将使精准医学进入普通医疗领域，在医院的普及将带动基因测序爆发性增长，公司凭借生物信息服务多年的积累，将直接受益。 在投资荣之联之前，投资者需了解车联网的发展前景以及公司在该领域的相关布局。资料显示，车险费率市场化全国推行已进入倒计时，车网互联iOBD卡位UBI车险市场。公司2013年收购车网互联，切入车联网领域，产品包括Carsmart核心平台和iOBD终端乐乘盒子，主要客户包括中国人寿财产保险、中国太平洋财产保险、广汽本田、东风本田、一嗨租车、黑河红河谷汽车测试中心等。此次定增建设车联网大数据运营项目推广100万台OBD终端，公司将为保险公司、汽车经销和服务商提供服务。明年起，商业车险费率市场化改革试点地区将从现有的6个试点地区扩大到18个地区，利好公司车联网业务在UBI保险市场的拓展。 海通证券认为，公司在生物信息服务领域的先发优势明显，也是A股唯一标的，将有望受益于精准医学的增长;OBD产品成功卡位UBI车险市场，车险费率市场化全国推行将打开公司产品服务的下游市场。业绩方面，海通给予荣之联2015-2017年EPS分别为0.52元、0.78元和1.19元。 精准医学论文:“精准医学”会颠覆传统医疗产业吗? 2015年1月，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中谈到“人类基因组计划”所取得的成果，并宣布了新的项目――精准医疗计划。一时间，“精准医疗”成为覆盖全球的热门话题，并引得医药健康产业市场风起云涌，国内外的医药巨头纷纷抢滩精准医疗。可以预见，精准医疗大数据、个人基因测序的普及化正带来全球健康产业大变革。 精准医疗产业前景如何？如何科学看待这一“新生事物”？近日，记者在上海举办的“从新药创制迈向精准医疗高峰论坛”采访期间，与会的多名专家指出，面对精准医疗的热潮，不必盲从跟风，要根据中国国情进行有针对性的部署和规划。 精准医疗并非奥巴马原创 其实早在奥巴马提出美国精准医疗计划之前，将精准医疗用于癌症治疗的例子已不鲜见。 遗传生物学家、中国科学院院士贺林表示：“2013年， ‘自然―遗传学’大会的主题为‘From GWAS to Precision Medicine’（从全基因组关联分析到精准医学），其中就已含有‘精准医学’这个概念。同年9月20日，第十三届东亚遗传学会学术研讨会，其主题中也有‘Precision Medicine’。因此，‘精准医学’对学界而言并非一个新的概念。” 中国工程院院士、中国协和医科大学副校长詹启敏表示：“现代医学发展到现在有上百年，但是原来给你的信息很少，现在有了很多科学技术的帮助，包括基因组测序，生物医学分析工具，大数据分析工具和技术的出现，我们今天谈精准医学才有可能。” 百慕迪（上海）再生医学科技有限公司CEO王健向记者表示，国内推动“精准医学”，被不少人认为是跟风美国“精准医疗计划”，但早在上世纪70年代后期就已经有了个性医疗的概念，这并非奥巴马提出，只是措辞有所区别。美国版“精准医学”中的关键词为基因测序、肿瘤、个性化。中国科学家眼中的“精准医疗”与美国存在较大差异。在“2015清华大学精准医学论坛”上，中国科学家对精准医学的定义是：集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学范畴。 全球精准医疗市场规模 近600亿美元 今年3月，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，提出了中国精准医疗计划。会议指出，到2030年前，我国将在精准医疗领域投入600亿元，其中，中央财政支出200亿元，企业和地方财政配套400亿元。3月27日，我国了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单。 国家卫计委科技教育司司长秦怀金表示，国家卫计委和科技部正在准备精准医学计划工作，有望将其列入国家“十三五”科技发展重大专项。 一项数据显示了中国在早期癌症诊断、治疗方面远远落后于发达国家。据《全球癌症报告2014》显示，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球癌症发病人数的1/5;癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的1/4。一直以来，中国的很多患者在发现癌症之时已经到了晚期，错失了治疗的最佳时机。采访中有专家向记者表示，美国癌症患者5年存活率达到85%，中国患者5年存活率仅为25%。提高我国肿瘤早期诊断和精准医疗技术迫在眉睫。 目前，精准医疗更多地集中在人类对恶性肿瘤的早期诊断和治疗上，基于个体基因检测的肿瘤个体差异化治疗成为重要趋势。传统的药物治疗由于没有考虑到个体基因的差异性，在用药效果上会产生很大的差异。基因检测可以帮助医生基于基因分析选择潜在的靶向治疗药物。 美国生命技术公司大中华区总裁江路卡在讲到现在的基因测序技术时显得特别兴奋：“1990年启动的人类基因组计划花费了30亿美元，耗时10余年绘制出了人类基因组图谱。今天，我们全基因组测序只要花费千余美元，一天时间就可以完成。这样的改变难以想象。如果只是完成部分基因测序，成本甚至只需10美元或者100美元，这无疑是一场巨大的革命。” 肿瘤基因测序的前景广阔，A股中，以基因测序、细胞治疗、干细胞这三大方面为主的中国上市公司已有26家。而国外，一些国际大药企也都在积极开展细胞治疗研发。有研究报告称，2015年全球精准医疗市场规模近600亿美元，今后5年年增速预计为15%，是医药行业整体增速的3至4倍，其中，基因测序行业增速将超过20%。 中国应寻找“自己的方向” 詹启敏院士指出，所谓精准医疗，就是应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类和诊断，制定具有个性化的疾病预防和诊疗方案。包括对风险的精确预测，疾病精确诊断，疾病精确分类，药物精确应用，疗效精确评估，疗后精确预测等，“中国在基因组学和蛋白组学方法的研究位于国际前沿，分子影像、靶点、大数据等技术发展迅猛，中国在精准医疗的基础层面与西方国家保持同步，下一步的发展需要整合技术研发、临床转化、产业培育、示范推广，实现交叉融合、协同创新。” 詹启敏向记者介绍，中国在制定“十三五”规划过程中，专家形成了7个共识，包括基因组技术的大规模应用已经趋向成熟，蛋白质组学将会取得重大突破，干细胞和再生医学已经进入临床应用和产业化阶段，疫苗和抗体将成为生物医药重点突破的领域，生物治疗、个性化诊疗技术成为现代医学重要方向，医疗器械成为与药物齐头并进的新型产业，最后是生物信息学向海量数据产出和广泛应用两个方向发展。 采访中，不少专家都认为，我们没必要跟美国的风，在与国际前沿技术和理念接轨的同时，中国在精准医疗上的目标，更要注重向人们提供更精准、更安全高效的医疗健康服务为目标，建立国际一流的精准医学研究平台和保障体系，自主掌握核心关键技术，研发一批国产新型防治药物、疫苗、器械和设备，形成一批中国制定、国际认可的疾病诊疗指南、临床路径和干预措施。“中国推动精准医疗的发展，将受惠于普通百姓，所以降低成本、完善医疗保险体制显得尤为重要。我们完全有能力根据我们自己的想法、自己的基础来建立精准医学，找寻中国自己的方向。” 百慕迪（上海）再生医学科技有限公司CEO王健向记者表示，百慕迪正是基于精准医学理论，利用人体对创伤自我修复功能，在老化受损器官及神经障碍自我再生领域，取得突破性进展。“百慕迪专注于心脑血管及神经障碍患者的再生康复。其产品系统Biomobie（生命核）涵盖了冠心病、心肌梗死、心律失常、心衰、高血压、静脉曲张、中风以及失眠等慢性疾病的再生康复。” 对此，中国工程院院士程京也认为，发展精准医学，我们不能简单盲目跟风，一定要根据自己的国情，做好客观评判，制定好自己的路径图。 中国工程院院士、中国医学科学院院长 曹雪涛： 精准医学和我们老祖宗提出的辨证施治，同病不同治，或者是同人不同治，这些理念都是相通的。精准医学是个系统工程，通过全面认识疾病的状态，对整个医疗过程和临床实践进行最优化的诊治。因为分析精准原因以后，有没有真正的利器去实施病人的治疗，还是要依赖于药物研发，不是仅凭测一下基因就可以的事。 清华大学副校长 薛其坤： 精准医学理念结合了诸多现代医学科技发展的新方向，已迅速推广和广泛进入到临床医学的各个学科领域。发展医学和生命科学学科是清华大学的重要战略，构建精准医学这一新型前沿学科，对于清华大学的医学科学、生命科学等学科的发展具有良好的推动作用。 百慕迪（上海）再生医学科技有限公司CEO 王健： 精准医学是对现有医疗模式的革命和创新，精准医学以基因测序行业快速发展、生物医学分析的日渐成熟和生物大数据云计算技术日新月异为前提，将会从现在“对症医疗”的模式逐步转化为“对个体医疗”的模式，针对每个人不同的生物医学特征设定不同的医疗方案，这也是对传统医疗模式的革命和创新。 浙江大学医学院附属第一医院院长 郑树森： 现在肝胆胰外科手术已跨入“机器人时代”，机器人最大的优点是领悟性比较好、放大精度比较好、两只机器手非常灵活，而且这样的手术以后患者恢复很快，这是精准医学的一个典范，所以在精准医疗方面起到非常重要的作用。 苏州生物纳米园（BioBAY）总经理 庞俊勇： 如果把精准医疗扩充来看，可能涉及到基本产业的任何一个部分。而对于我们产业园的经营者来讲，最重要的是把自己的技术不断地通过创新、通过推向市场来真正地实现自身实力的提升，然后从国家层面再做精准医疗的整体布局，可能这样更加合理。 精准医学论文:“精准医疗”引发医学革命 从奥巴马公开美国的“精准医疗计划（PMI）”开始，全球科技界、卫生界和工业界无不为之震动。按照美国国立卫生研究院（NIH）对“精准医疗”的定义：“精准医疗”是一个建立在了解个体基因、环境以及生活方式基础上的新兴疾病治疗和预防方法。2016年，美国将在“精准医疗计划”上投资2.15亿美元 ，从逾百万名美国志愿者那里收集数据，找寻科学证据，将“精准医疗”从概念推进到临床应用。不难看出，所谓“精准医疗计划”，实际上就是将遗传和基因组的信息作为临床治疗出发点的一个行动计划。 这一计划将如何改变目前的就医模式 如果人们能够深刻了解自己的遗传和基因组学信息，那么对疾病的预测，特别是疾病易感性的预测将得以实现。首先，人们会被告知未来可能患有某些疾病，以便更好地进行预防。其次，一旦患有了某种疾病，其诊断将会非常容易；诊断后的用药，将针对个体对药物的敏感性而制定，每个病人将得到最合适的药，并在最佳剂量和最小副作用，以及最精准用药时间的前提下用药；对疾病的护理和治愈后的效果也将得到准确的评估和指导。 用奥巴马的话定义“精准医疗”，就是“要在正确的时间，给正确的人以正确的治疗。而且要次次如此。” 他描述的这种场面，是目前的医疗体系无法实现或者很难实现的，实现它的过程也将从根本上改变目前的医疗模式，因此，说“精准医疗”是一场“变革”并不为过。 美国“变革”前的长期筹备 看似突然爆发的“变革”，其实已经有了长期的积累和酝酿。可以说，从“人类基因组计划”到“肿瘤基因组计划”（TCGA）等多个大型基因组研究计划，再到这次的“精准医疗计划”，美国人在按照既定目标一步一步向“精准医疗”迈进。 从技术准备角度来看，“千元基因组”已经实现，生物技术在不断发展，大数据和云计算等支撑医疗领域的技术能力也在迅速发展。这些技术的发展为“精准医疗”提供了技术保障。 从社会角度来看，人们越来越接受基因检测的结果，已经有像GenetWorx或者Quest Dx此类提供基因检测服务的公司出现，23andme公司得到美国食品药品监督管理局（FDA）的支持更是证明了这一点。在美国的高端人群，进行基因检测已经成为一种生活方式，并且出现了像美国影星安吉丽娜・朱莉这样的开展基因检测和预防性手术的案例。 从法律和保险体系来看，已经有人开始用遗传研究作为保障自身权益的依据。2014年3月19日，有美国夏威夷民众发起对制药企业市场行为的诉讼，起因是该企业隐瞒了心血管疾病药物“波立维”对该人群无效的信息，“波立维”在东亚和太平洋岛居民身体中代谢不足，因此无法起效，而企业隐瞒了这一信息，造成大量患者滥用该药物，增加了经济负担。2014年5月2日，发生了“加利福尼亚州临床实验室协会”诉“美国国民健康服务机构HHS”的“当地保险承保范围”案，投诉讨论了两大医保管理承包商Noridian和Palmetto GBA的“当地保险承保范围”（其中包含遗传检测），其中未能保证基因检测让人们获益的条款。这两起事件的发生表明，遗传和基因组信息的使用已经遇到法律和保险体系滞后的障碍，需要改变。而人们已经开始争取自己的遗传信息在临床上的使用权利。 对医疗行业而言，从医疗管理机构到医护人员的培训和管理等多方面都在慢慢发生变化。 一是疾病分类的转变。在医疗行业中，每一种疾病都有与其对应的唯一代码，从而完成对不同人的不同疾病的统一记录。“国际疾病分类”（ICD）就是这些代码的官方管理方式。我们日常看到的诊断报告，在中国的医院里，是由医院的“病案科”完成将手写或者电子的诊断书转化为代码进行保存和管理的事务，病案科所遵循的规范就是“国际疾病分类”。该分类目前已经到了第十版，如果能在“国际疾病分类”中增加遗传检测相关分类，将推进疾病分类往遗传和基因组水平的精准分型和管理方向发展。 二是专业术语的更新。2014年2月，“美国分子诊断评估计划”表示支持美国医药协会（AMA）提出的“当今程序术语”（CPT），为个体化医疗所作出的努力。截至目前，美国医药协会的“当今程序术语”中已经有101个遗传检测术语。AMA将推荐遗传检测术语进入“国际疾病分类”术语，从而促进遗传检测诊断方法的创新，以此提高对病人的治疗效果。 三是从业人员标准提升。2014年11月，美国护理联盟（ANA）的专业化标准已经覆盖遗传/基因组领域，在护理相关的学科或专业中建立了遗传和基因组的基本信息，其中规定护士必须具备的能力包括：将遗传和基因组信息应用于临床实践，向服务对象示范遗传和基因组信息和服务的重要性。 就连临床诊疗原则也因此发生了动摇。美国的医学研究所（IOM）在2015年2月26日的“展望”中提出，基于证据作出判断，是基因组技术进入临床使用的一个重大障碍。在这份文件中，列出了最新的7个独立撰写的评论，探讨基因组测序进入临床应用的案例，研究了实施药物基因组学检测的政策问题和实施证据。这实际上已经触及了医学诊断的基础――必须基于大量人群的数据才能作为治疗依据，而很多罕见的遗传病不可能收集足够多的病例进行大规模人群研究，而遗传检测本身提供的证据，已经可以作为诊断和治疗的依据。此外，美国临床药物遗传学实施协作组（CPIC）的临床决策实践，已经包括遗传药理学和基因组药理学数据库（Pharm GKB），CPIC的在线访问和教育指导方针的制定，工作流程的描述和开发代谢通路算法的努力，开发综合的表型、基因型、药物对应关系表，定义、开发和维护用户的药物遗传学“诊断书”的文本格式的结构等，并为Pharm GKB数据库的公布和更新提供了标准方案。 综上所述，不难发现，美国的精准医疗计划已经具备了实施的基本条件。跟“精准医疗”有关的几乎所有相关医疗协会，都对遗传和基因组信息进入临床进行了相应准备。一个“精准医疗”的工作流程已经被搭建起来，仅待实践后再进一步丰富。 中国医疗体系还需多方改变 目前，无论是美国还是中国，遗传和基因组学信息都已经在作为临床诊断的依据，在实际的诊断和治疗中发挥作用。美国FDA有将近1/4的药物要进行遗传检测才能使用。2014年，FDA公布了159个药物/靶点需要进行基因检测指导用药。在美国具备临床实验室标准CLIA认证的实验室，均可提供遗传和基因组学诊断服务。中国也在2014年开放了二代DNA测序试点实验室，开放了无创产前诊断、遗传病、肿瘤等方向的基因组学诊断。但是，中国目前的医疗系统，实际上还没有为“精准医疗”的到来做好准备。 医疗信息记录：对“精准医疗”而言，医疗信息记录将按照高水平科学研究所使用的样本规范来收集记录，除了现有医疗记录里需要提供的病人基本信息外，还要提供三代的家族病史，患者生物学意义上的父母身份，饮食习惯、运动和生活习惯等等，并且与可穿戴设备提供的相应生理信息相结合，以确认更加准确的生活习惯信息。而与其它影像学数据的结合，则是更具挑战性的工作。比如，将心血管病相关的基因信息与心脏CT影像指标相结合等，需要跨学科、跨领域的研究者与医护人员的互动结合。 电子病历系统：目前的病历系统，是不包含遗传和基因组检测一项的，既然用药须基于基因，那么电子病历系统无法检索基因检测结果，也就无法根据基因检测结果用药。我们需要在现有电子病历系统中，统一添加此内容。但随之而来的问题是，我们做别的检测项目，比如血常规，CT等，常常需要拿着一家医院的检测报告到另外一家医院就诊，或者过了一定的时间可能就要重新做检测。而遗传性的基因组测序数据，可能一生只需要检测一次，便可以终生使用。那么，医生是不是应该随时可以接入病人的基因组数据，从而获得相应的信息帮助诊断和治疗呢？当然需要，但是目前的病历系统，是不支持如此这般随时获取遗传和基因组信息的。 医生下单系统：目前尚没有支撑医生开具“遗传和基因组学诊断”的系统，因为通常需要检测的相关基因有很多，比如肺癌相关基因就包含AKT1、 BCL2、CDH1、CDKN2A、EGFR、NFKB1、TP53、VEGFA等很多个。有些病人可能只需要检查一个基因，但却需要检测极为稀有的突变；而有些病人则需要对不同的基因组合进行检查。那么，医院的医生下单系统是把所有基因都单列出来，还是列在一起？如果都列出来，那么单是肺癌基因就已经有很多种了，明确与其它肿瘤相关的基因加起来还有几百个。这几百个基因如何下单，也是一个难题。 虽然这个问题解决起来或许简单，但还有些问题更难解决。比如上文提到的EGFR基因突变，临床上应用比较多的是18到21号外显子的突变，因为这些突变跟治疗的关系已经研究得非常明确，而其它外显子的突变，都可能对EGFR的功能产生影响，继而对用药产生影响。临床上如何使用这些新发现的突变，也没有统一的操作规范。当然，临床上会有一些“共识”出现。然而我们希望通过精准医疗计划能够实现的，是基于“大数据”统计意义上的“共识”，这样的数据，将真正为人们提供有价值的用药指导。 药物下单系统和持续护理系统：就目前的药物下单系统而言，无须与遗传和基因组信息关联。然而，“精准医疗”所需要的下单系统，是要根据基因检测结果下单的。首先，查看基因信息和疾病相关性以后，再参照病人对药物的敏感性开具处方；同时，在用药后的持续护理过程中，药物不良反应的预盼、发生不良反应后的上报和跟踪、预后和复发等信息，都需要持续进行跟踪，以保证临床上的精准用药，以及科研上基因型和表型结合的准确性。 “精准医疗”IT系统：以上“精准医疗”所需要的信息，都需要IT系统提供支撑。目前，医疗IT系统提供的服务，都无法满足存储、管理、分析这些“精准医疗”数据的能力，而且信息学将在“精准医疗”计划中起到关键作用。遗传学和基因组学知识是“精准医疗”的基本知识，这些知识如何通过IT系统最终实现，是对现有IT系统提出的重大挑战。 小结 “精准医疗计划”无疑将使医疗行业发生巨变，而医疗是医患双方共同参与的过程。医疗行业、医务工作者乃至患者，每个人都要付出努力，去适应一个全新的医疗流程。加州大学旧金山分校的临床遗传学家玛丽・诺顿说，“随着时间流逝，每个人都会对遗传学懂得更多些”。然而她也承认，在未来一段时间内，DNA测序需求会骤然攀升，而“事情可能会先变糟，然后才开始好转”。无论如何，我们都是这场变革的见证者和参与者。 精准医学论文:浅谈精准医学在血液肿瘤治疗中的应用 【摘要】精准医疗近期在医学治疗领域炙手可热，推动肿瘤个体化治疗的应用。本文初步介绍精准医学的概念及理念，以酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病（CML）为例，介绍精准医学概念在血液肿瘤治疗中的应用，以及耐药基因筛选谱和肿瘤基因或分子谱替代肿瘤类型治疗的初步研究，以期对这一热门领域有更深刻的认识。 【关键词】精准医学；血液病；靶向治疗 美国总统奥巴马在2015年国情咨文演讲中谈到了“人类基因组计划”（Human Genome Project）所取得的成果，并宣布了新的项目――精准医疗计划（Precision Medicine Initiative）。精准医疗由个性化医疗（personalized medicine）的概念进化而来。对精准医学在肿瘤个体化治疗中的应用，以助于对这一新概念的更好认识和应用。 1 什么是精准医学？ 美国“精准医学”计划主要体现为：启动“百万人基因组计划”；做好队列（cohort）及对照，建立与临床有关的“史无前例的大数据”；寻找引发癌症的遗传因素，继续美国已经开始的癌症基因组研究计划；建立评估基因检测的新方法，保护知识产权与有关版权的管理和保证精准医学和相关创新的需求；制定一系列的相关标准和政策，保护个人隐私和各种数据；PPP（Public-Private-Partnership，公私合作）模式：企业家和非盈利组织参加。上述内容又可以概括为三方面，即科学内容（百万美国人测序与癌症基因组）；政府功能的相应改变及法规标准的建立，以及公私合作，社会参与。白宫科学技术办公室科学部副主任Jo Handelsman1将精准医学描述为“一种考虑人群基因、环境和生活方式个体差异的促进健康和治疗疾病的新方法”。事实上，在20世纪80年代后期，不同机构的研究人员就已经发现了一种过表达HER2蛋白的侵袭性乳腺癌亚型。1998年美国食品和药物管理局（FDA）批准的曲妥珠单抗是首个癌症分子靶向治疗，用于治疗HER2过表达的转移性乳腺癌患者，但当时没有考虑影响疗效的分子和遗传因素。 2 精准医学在血液病治疗中的应用 慢性粒细胞白血病（CML）是一种骨髓中干细胞DNA异常引起的造血干细胞疾病，9号和22号染色体片段易位产生的异常蛋白酪氨酸激酶称之为BCR-ABL，可引起白细胞无限制地增殖，凋亡减少，最终导致白细胞数目的急剧增加。伊马替尼（imatinib） 2是一种酪氨酸激酶抑制剂，对B CR-ABL酪氨酸激酶有特异性抑制作用，已成为CML一线治疗。早期在伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病的临床试验研究中发现，一部分患者对靶向治疗原发耐药，或逐渐反应不佳，进一步基因检测发现存在T315I突变。迄今为止，发现耐药突变尤其是T315I突变的患者占Bcr-Abl突变的10%-20%，目前被批准为CML的酪氨酸激酶抑制治疗包括：伊马替尼、尼罗替尼、和达沙替尼，根据患者基因检测选择能覆盖耐药基因的治疗，可促进临床疗效。因此，目前提出的精准医学，主要是对肿瘤基因谱测序，进而研发靶向特异性生物标志的治疗，用于具有特异性生物标志阳性的敏感肿瘤患者。 肿瘤的另一种精准医学应用是根据肿瘤基因或分子谱替代肿瘤类型，对患者采用个体化治疗策略。诺华公司最近推出了一项名为 “Signature” 的临床试验计划3，根据遗传学分类选择靶向新药进行治疗，而不考虑患者是乳腺癌，肺癌还是其他肿瘤类型。诺华公司描述这项试验为“患者方案”试验，因为是根据识别患者的分子标志物进行的新药治疗。这些试验正在研究的治疗包括buparlisib，dovitinib，binimetinib，encorafenib和sonidegib。Sloan Kettering纪念癌症中心（MSKCC）的“篮子试验”也是类似的概念4，将具有相同的分子靶点的不同肿瘤患者进行同一种靶向药物治疗。 3 未来发展方向 个体化医学在全球风起云涌，基因测序技术也相应的蓬勃发展，尤其是个体化用药基因检测与无创产前DNA检测，形成了个体化诊疗的重要基础。个体化诊疗或个体化医学是以每个患者的信息为基础决定治疗方案，从基因组成或表达变化的差异来把握治疗效果或毒副作用等应答的个性，对每个患者进行最适宜的药物疗法治疗，如癌症的药物有效率为25%，风湿性关节炎的药物有效率为50%，而同一药物在不同个体内的效果差异最高可达300倍。著名遗传学家贺林院士表示，转化医学 = 精准医学 = 个性化医疗，转化医学是口号， 精准医学是标准，个体化医学是目标，而遗传咨询是纽带，贯穿始终。在血液学肿瘤的研究和学习中，个体化治疗的理念由来已久，新的靶向药物甚至对传统化疗以及移植提出挑战，有望取代传统治疗，进一步改善疗效。随着国内医学发展与国际的迅速接轨，相信未来基于靶向药物的个体化治疗策略将使更多肿瘤患者获益。 精准医学论文:口腔精准医学:现状与挑战 [摘要] 精准医学是人类基因组计划的延续，是医学发展的必然产物，是一种考虑人群基因、环境及生活方式个体差异的促进健康和治疗疾病的新兴医学模式。本文首次提出口腔精准医学的概念，以口腔典型疾病为例，结合近期的研究成果与学者观点，阐述口腔精准医学对口腔学科发展的指导意义及实现口腔精准医学将面对的机遇与挑战。 [关键词] 精准医学； 口腔精准医学； 个体化医疗； 生物样本库 2011年美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发出“迈向精准医学”的倡议，并首次提出了精准医学（precision me-dicine）概念[1]。精准医学可归纳为P4医学，即前瞻性（predictive）、预防性（preventive）、个体化（personalized）及参与性（participatory）[2]。精准医学是以个体化医疗为基础，随着各种高通量组学技术快速进步以及生物信息与大数据共享的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。精准医学有赖于基因组、转录组、蛋白组、代谢组等组学技术和生物医学前沿技术，对大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚型分类，最终实现对疾病和特定患者进行个体化精准诊疗，提高疾病诊治与预防效益。 精准医学研究正成为国际医学领域的前沿与焦点。美国总统奥巴马在2015年国情咨文演讲中正式提出了“精准医学计划”（Precision Medicine Initia-tive），拟研究个体遗传变异在疾病发生、发展中的作用，了解疾病治疗的分子基础，加速推动个体化精准医疗的发展。精准医学也引起了众多国内医学工作者的关注。王辰院士领衔的研究团队已制定了临床常见病种的个体化精准治疗指南，通过中国健康促进基金会平台，在国内上百家三甲医院建立精准医学中心，根据患者基因特征，开展个体化精准药物治疗，取得很好的效果。 口腔医学作为医学的重要组成部分，许多口腔疾病都基于个体遗传与环境因素，全身系统性疾病与口腔健康也有着十分密切的关系。现代口腔医学需主动参与全球医学研究前沿，构建新的口腔疾病知识网络，优化口腔疾病个体预防、诊断及治疗，提高口腔医疗的均等性、可及性和先进性，降低重大口腔疾病的发病率，提升疑难疾病的治愈率，实现口腔精准医学（precision stomatology），促进中国医疗事业的发展。 1 口腔疾病的精准医疗 当前口腔疾病的诊治主要基于临床症状和病理学表现，但一些临床或病理分型相同的疾病，经过相同临床治疗的效果并不相同，提示现有口腔疾病诊疗远未达到个体化水平。口腔精准医学应当深入研究个体差异对口腔疾病发生、发展的影响，根据疾病发生的遗传背景，结合环境与宿主生活习惯等因素，建立新的口腔疾病知识网络，实现个体化的疾病“精准预防”与“精准诊治”。下文以口腔医学各学科典型疾病为例，结合近期相关研究进展，阐述口腔精准医学对各学科发展的指导意义。 1.1 口腔癌 美国的精准医学计划主要从肿瘤防治新途径入手，旨在基于分子标志物对肿瘤进行分类，并针对关键分子靶点制定个性化的治疗方案，促进疾病的预后[2-3]。口腔癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，主要包括唇癌、牙龈癌、舌癌、软硬腭癌、颌骨癌、口底癌、口咽癌、涎腺癌和上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤黏膜的癌症等。广义的口腔癌包括眼眶以下、颈部以上范围内所发生的癌症，绝大部分属于鳞状上皮细胞癌，统称为头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）。中国是HNSCC的高发地区。全球HNSCC致死率在癌症致死率中排名第六，诊断后5年生存率不及50%，属预后较差、毁容性疾病。过去30年间，手术、放疗及化疗等治疗手段的发展对HNSCC患者生存率的提高有限。如何早期检测HNSCC病损，寻找有效药物靶标治疗晚期和复发患者，是亟待解决的难题。获得与临床相关的癌变分子标记，实现早期诊断、有效阻断、靶向治疗，成为HNSCC精准医疗的关键。 鉴于口腔肿瘤与唾液在解剖学上的密切关系，以及唾液生物学样本易获取、转运、保存的生物学特点，近年来唾液组学借助各种高通量组学技术，从大规模口腔癌患者人群唾液样本中筛选出大量的生物标记物，为口腔肿瘤的早期诊断与个体化治疗提供了众多潜在的分子靶点。美国加州大学牙学院科学家团队建立了唾液组学知识网络，包括Saliva Ontology和SdxMart两大功能模块，前者通过统一的语言，实现不同研究者间以及唾液组学与其他系统组学间的数据对接；后者通过可视化界面，实现对口腔癌及其他常见口腔疾病在蛋白组、转录组、非编码小RNA、代谢组等层面分子标记物查找，旨在有效整合与共享唾液组学研究数据与临床资源，促进基础研究成果向临床口腔癌精准医疗的转化[4]。 近期针对头颈部肿瘤组织的高通量测序研究表明，多数HNSCC中存在一些基因突变[5-8]，包括p53信号通路相关的TP53[9]、与有丝分裂相关的PIK3CA[10]以及Notch信号通路相关基因（Notch1、Notch2以及Notch3）等[11]。另外，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）基因突变（936 C T）以及GSTM1功能失活突变均被证实与亚洲人群口腔癌的易感性密切相关[12-13]。针对上述分子靶点设计个体化基因治疗，将有助于实现口腔癌的精准治疗。四川大学华西口腔医院李龙江教授团队对口腔癌不同阶段患者接受基因治疗敏感性的临床研究积累了长期经验，近期研究发现重组腺病毒p53基因治疗结合常规化疗可显著提高口腔鳞状细胞癌三期患者的生存率，但对口腔癌四期患者生存率无明显促进效果[14]，提示建立针对口腔癌临床分期的个体化精准医疗势在必行。 值得注意的是，约有62%的口腔鳞状细胞癌来源于口腔潜在恶性病损（oral potential malignant le-sion，OPML），后者主要包括白斑、红斑及扁平苔藓等口腔黏膜疾病。对于OPML患者，早期诊断与恶变风险评估尤为重要，早期干预能够显著提高患者生存率及生活质量[15]。目前研究[16]已发现一些可导致OPML恶变的风险因素，包括病理组织学改变和环境因素，然而通过这些风险因素来判断OPML是否可能恶变仍然存在一定的局限性[15]。研究发现个体基因背景与OPML恶变与否显著相关。具有恶变倾向的白斑病变组织中观察到p53高表达，或p53低表达的同时伴有Ki67高表达[17]；具有恶变倾向的红斑病变组织中p53突变率较高[18]。通过对不同阶段OPML及口腔黏膜原位癌患者的病变组织样本进行组学分析，发现了一些功能基因拷贝数改变以及mi-RNA改变与OPML进程密切相关[15，19]，提示基因转录调控及转录后调控可能参与了OPML恶变过程。深入研究个体基因信息与OPML转归的关系，建立新的疾病分类体系，对早期诊断及精准治疗具有恶变倾向的OPML有重要意义。 1.2 口腔感染性疾病 龋病是最常见的口腔感染性疾病，可对牙体硬组织造成不可逆的损害，因此个体的龋病风险评估及早期干预尤为重要。通过动物实验及临床回顾性研究，已发现了一系列患龋风险因素，包括致龋微生物检出率、高糖饮食、口干症等。然而近期研究显示，部分人群即使暴露于高致龋风险因素，其患龋率仍较低，而一些较少暴露于上述龋病风险因素的人群，其患龋率却比较高，提示现有龋病风险评估系统尚存在局限性，可能与忽略了个体遗传背景及缺乏对个体口腔微生物群落结构与功能的整体评价有关。动物实验[20]及流行病学调查发现遗传因素与龋病发生相关[21]；进一步通过连锁分析及关联分析，发现某些参与釉质发育、味觉喜好、唾液组成及宿主免疫的基因与龋病易感性相关[22-23]。随着高通量测序技术的发展，全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）作为一种非假说驱动的开放式研究，已成为筛选、鉴定更多与龋易感性相关基因的有力手段[24-27]。Shaffer等[24]早在2011年对3～12岁乳牙列患龋儿童进行了全基因组扫描与关联分析，发现包括ACTN2、EDARADD、EPHA7、LPO、MPPED2、MTR、ZMPSTE24在内的7个新基因与患龋风险密切相关。进一步整合现有龋病相关GWAS研究数据进行meta分析发现，MPPED2与乳牙患龋风险显著相关，而ACTN2与乳牙和恒牙患龋风险均显著相关，提示MPPED2和ACTN2可为龋病精准预测和精准治疗提供潜在分子靶点[28]。 牙周病也是常见的口腔感染性疾病。1999年牙周病分类世界研讨会根据牙周病的临床表现、牙周微生物群落、全身系统性疾病等因素，将牙周炎分为4类：慢性牙周炎、侵袭性牙周炎、全身系统疾病伴发性牙周炎及坏死性牙周炎。由于早期慢性牙周炎与侵袭性牙周炎在临床表现、微生物群落、组织学形态等方面无法精确鉴别，现有牙周病分类系统已无法有效指导临床医生对一些个体进行早期干预，导致一些侵袭性牙周炎患者在已造成较严重牙周组织损害后才得到针对性治疗。有研究[29]指出可通过家族聚集、基因信息及一些环境因素对侵袭性牙周炎进行风险评估。Kebschull等[30-31]通过对120例慢性牙周炎或侵袭性牙周炎患者的牙周组织进行转录组分析，并通过计算机进行聚类分析将所有样本分为两类；发现基于转录组信息进行的分类与个体牙周炎相关指标（炎症破坏程度、牙周微生物群落等）更为相符。上述研究提示：根据个体基因信息与牙周疾病的关系，对牙周炎进行全新的分子生物学分类，可对牙周炎风险进行精准评估，从而对一些高风险人群进行预防及早期治疗。 由于人体是由人自身细胞及定植于人体内部及表面微生物共同组成的超级复合体[32]，对影响人体功能及健康的第二基因组――微生物组进行系统性、群落性和差异性研究，也必将为口腔精准医学提供新模式。借助于高通量测序与生物信息学技术的发展，学者们[33-34]对健康与疾病状态下口腔微生物群落多样性及功能组成进行了深度扫描，研究结果发现了大量与龋病、牙周病及口腔黏膜感染相关的微生物与功能基因簇，为疾病的精准预测与诊疗提供了海量的生物学标记。以龋病为例，除公认的链球菌、乳杆菌及放线菌外，丙酸杆菌、韦荣菌、颗粒链球菌、纤毛菌等多种细菌在健康及疾病人群之间的分布存在显著差异，这些细菌在疾病发生中的作用及其对疾病风险预测的价值有待深入研究。 发生在牙齿不同部位（釉质、牙骨质及牙本质）的龋损组织内微生物组成也存在显著差异，龋病不同进展阶段的微生物组成也发生了明显演替[35]，提示对临床表现不一和/或处于疾病不同发展阶段的人群采用单一的检测、诊断及治疗龋病的方式必将造成部分患者的防治失败，发展口腔精准医学在龋病防治领域势在必行。在对牙周病相关微生物组的研究过程中，研究者不但筛选出了牙周病状态下差异分布的微生物群落组成，还发掘出了差异性富集的功能基因及转录子。笔者所在课题组采用人体微生物功能基因组芯片技术发现了编码毒力因子、氨基酸代谢、糖胺聚糖代谢和嘧啶代谢相关的功能基因在牙周炎患者中大量富集[36]。最近一项针对牙周炎患者龈下菌斑宏转录组的研究[37]发现，绝大多数表达上调的致病毒力因子主要来自一些以往被忽视的微生物。除龋病及牙周病这两大口腔最常见的感染性疾病外，笔者所在课题组对放疗导致口腔黏膜炎患者口腔细菌组成进行了全面分析，发现拟杆菌属、费克蓝姆菌属、葡萄球菌属组成丰度在放疗性黏膜炎发生、发展过程中产生了显著变化，这些差异性分布微生物表型是否可作为疾病预防及诊断的分子生物学标记亟待证实。 口腔常见感染性疾病防治研究进展提示，口腔精准医学需全面考虑宿主遗传因素与微生物群落因素对口腔常见感染性疾病发生、发展的影响。找寻与疾病发生密切相关的宿主基因及核心微生物组，建立全面的疾病风险评估系统，可建立更为有效个体化预防措施和治疗方法，如基于核心微生物群落组成与功能的椅旁诊疗系统和分子靶标疫苗，以及基于宿主易感基因的个体化基因治疗。 1.3 唇腭裂（cleft lip and palate，CLP） CLP是一种由环境和遗传因素交互作用所导致的多基因遗传性疾病，是人类常见的出生缺陷。在世界范围内，CLP发病率约为1.7‰。CLP不但直接影响患者发音、听力、吞咽等生理功能，还可影响患者长期心理健康，严重影响患者生存质量。口腔精准医学对CLP的诊治目标是：深入研究CLP发生的遗传机制，根据不同分子生物学发病机理对CLP进行分类，实现精确的早期诊断，甚至胚胎期个体化基因治疗。由于颌面部发育过程中有多种基因与信号传导通路参与，任何环节的错误都有可能导致CLP发生，具有显著的遗传异质性，因此对CLP遗传机制的研究较为困难[38]。通过以家系或人群作为研究对象，采用连锁分析[39]、外显子测序[40]、GWAS[41]等遗传学研究手段，筛选与CLP发生相关的基因，进一步通过动物实验，验证并探究这些基因在CLP发生过程中的作用，目前已发现IRF6基因、Wnt/β- catenin及BMP信号通路等功能异常与CLP发生密切相关。进一步整合遗传学研究成果，以不同表型的CLP为研究对象，一方面采用组学研究方法，发现更多与疾病发生相关的基因；另一方面优化前瞻性功能研究模型，探索不同基因异常导致CLP发生的分子机制，对实现CLP的精准医疗有重要意义。 1.4 错畸形 错畸形由遗传因素与环境因素共同作用而产生，Angle错分类将其分为Ⅰ～Ⅲ类。对于个别类型错畸形，通过早期预防矫治、阻断矫治等干预措施，能阻碍其发生、减轻其畸变程度或改善后续的治疗效果。然而基于家族遗传史、早期口腔检查及影像学检查等，难以在早期对疾病进行精确的风险评估及诊断。深入研究错畸形发生的遗传机制，将利于错畸形早期诊断，并可通过基因信息判断某些患者的治疗效果[42]。 目前普遍认为Ⅲ类错畸形是一种多基因遗传性疾病[43]，但也有家系研究[44]表明Ⅲ类错畸形为单基因遗传疾病，具有孟德尔遗传疾病特征，提示Ⅲ类错畸形可能存在拥有不同遗传发病机理的亚型。全基因组连锁分析发现一些基因座上的遗传信息改变与Ⅲ类错畸形发生相关[43]。关联分析发现一些影响髁突软骨生长的基因，如IHH、PTHLH、VEGF、RUNX2、SOX9等，与Ⅲ类错畸形的发生密切相关[43]。 通过对4个家系进行外显子测序，发现DUSP6的一个错义突变与Ⅲ类错畸形显著相关[45]。通过GWAS等手段可获得更多与错畸形发生相关的候选基因，进一步对候选基因的机制研究亦将阐明其与错畸形发生及预后的关系，最终可实现通过个体遗传信息对某些错畸形进行早期诊断并进行传统的早期治疗，甚至针对某些导致错畸形发生的遗传因素进行精确的基因治疗。 1.5 牙列缺损与缺失 牙列缺损、缺失是口腔最常见疾病之一，严重影响咬合功能和全身健康。种植义齿修复是目前治疗牙列缺损、缺失的理想方案，成功率高达90%，但是一旦牙种植失败将对患者造成一定的经济损失与健康危害。骨整合是牙种植修复成功的重要标志之一，其过程类似骨愈合，依赖于宿主的组织修复能力及免疫反应。临床研究发现一些骨整合失败的风险因素，包括吸烟、系统性疾病、手术感染与创伤等因素。然而尚有一些骨整合失败病例并不能完全由以上临床指标解释。一些学者[46]发现牙种植失败存在聚集现象，即常发生于某些特定人群。目前认为牙种植失败存在遗传易感性[47]，发现和鉴定与牙种植体失败相关的个体遗传信息，一方面可精准评估个体牙种植失败风险，为高风险人群制定个性化修复方案；另一方面可在高风险人群牙种植修复过程中进行精准靶向干预，提高牙种植成功率[47]。 目前针对牙种植失败相关遗传因素的研究仍局限于对一些参与骨代谢的基因进行关联分析，研究发现IL1B[48]和MMP1[49]等基因与牙种植体失败相关。为能更全面地发现与牙种植失败相关的基因多态性，GWAS、外显子测序等高通量研究技术将是有力的工具。此外，还需建立更多的动物模型研究，对候选基因进行功能验证，并探究其分子机制。 1.6 其他 目前关于儿童口腔疾病发生、发展的分子机制研究相对较少。儿童早期龋（early childhood caries，ECC）定义为71月龄以下儿童发生的乳牙龋损。ECC病因与其他类型龋病有一致性，但亦存在一些特有的风险因素[50]，如产妇口腔健康情况以及生活习惯（糖、果汁摄入等）。遗传因素也是ECC病因的重要组成部分，Bagherian等[51]发现ECC患儿基因组HLA-DRB1等位基因频率显著高于无龋组儿童。基于现有研究对ECC经行风险评估与早期预防仍具有局限性，需要更广泛而深入的研究。 牙釉质发育不全（amelogenesis imperfecta，AI）是一系列影响釉质形成或矿化过程的遗传性疾病，具有多种表型以及遗传异质性。迄今已经发现数十种基因异常与非综合征型先天性AI发生相关，包括AMELX、ENAM、AMBN及MMP20等[52-53]。进一步以不同表型AI为研究对象，利用组学研究手段发现更多的与疾病发生相关基因突变，通过机制研究探索其发病的分子生物学机理，可为AI的基因诊断与基因治疗奠定基础。 另外，上述一些口腔疾病（如CLP、错畸形等）的“精准预防”与“精准诊治”与儿童口腔医学范畴有明显重叠。儿童口腔医学的特点决定其应当承担个体早期信息采集工作，推动口腔精准医学相关研究与临床进展。 2 实现口腔精准医学的挑战 2.1 构建口腔疾病知识新网络 现有口腔疾病定义与分类存在局限性，即主要基于疾病的临床表现及组织病理学改变，但一些临床指标及病理学指标的判读具有主观性，导致一些疾病的诊断不够精确。以表型为依据的疾病分类方式对一些在分子机制上不同而表型相似的疾病无法精确区分，导致采取同一种治疗方法针对不同患者取得的疗效差异显著。另外，某些疾病的临床表现、组织病理学表现具有滞后性，传统方法往往只有在疾病已造成严重损害时才能进行相应诊疗。口腔精准医学要求针对口腔疾病发生的分子机制进行深入研究，对口腔疾病进行新的分子生物学定义或分类，从而形成口腔疾病知识新网络[1]。口腔精准医学所构建的口腔疾病知识新网络应具有系统性、准确性、个体化及前瞻性，并以实现口腔疾病椅旁诊疗与口腔卫生宣教为主要目标。具体需实现对当前已获得及后续将要获得的高通量组学研究（基因组、转录组、蛋白组、代谢组）海量数据和患者临床信息的结构化存储和数据管理，实现临床采样、样本分析、患者临床信息、牙医诊疗方案等核心步骤的高效整合；开发数据库快速检索和智能化数据挖掘工具，进行多角度样本对比与聚类，挖掘分子遗传信息与患者临床表现及检测报告的相关性，通过各种交互式、可视化、图形化操作界面，最终自动生成口腔精准医学诊断报告与治疗方案，服务于牙医和患者。 笔者所在研究团队在长期从事口腔内科学相关基础与应用基础研究上，正在着手建立口腔菌群临床助诊系统。该系统的建立将实现椅旁采集个体口腔菌群样本，应用高通量测序技术获得菌种组成等数据，匹配宿主临床信息，实现海量测序数据与患者口腔健康状态的结构化存储和数据管理；围绕显微成像与宏基因组学两类数据，通过智能化的数据挖掘，自动生成口腔微生物群落临床助诊系统检测报告，并根据牙医和患者需求，通过电脑、iPAD和智能手机等新一代医患沟通工具，探索和示范新一代移动远程口腔医疗系统，对口腔感染性疾病进行“精准预防”及“精准诊断”。 2.2 组建口腔生物样本库 精准医学建立在大规模人群组学研究基础上，依赖于高质量、大数量的生物样本，包括人体血液、尿液、病变组织及微生物群落等。因此，建立具有完整临床信息的高质量生物样本库是21世纪个体化精准医疗的关键[54]。 生物样本库要求采集范围广，即要求纳入的个体数量多，又要求采集的样本种类多。例如丹麦国家生物样本库，含有1 500万份生物样本，包括血浆、血清、DNA等样本，全国每天新增入库的样本约有1 000多份[54]。口腔精准医学生物样本库不但包括血液、组织、DNA等生物学样本，还应包括口腔菌斑、唾液等样本。 生物样本库的建立还需配套的管理与安全维护工具：首先，样本库应当实时动态更新，以确保基于生物学样本的研究能准确揭示疾病动态变化的分子机理；其次，用于组学研究的生物样本需在较长时间内维持高质量，一些易降解破坏的DNA、RNA样本需要科学的保存；另外，在生物样本库的建立过程中还需加强对与之配套的信息化管理数据库的安全维护，特别注意在各生物样本库数据共享过程中针对涉及个人遗传信息方面的隐私保护。 随着“十二五”国家科技计划的推进，我国的生物样本库建设取得了蓬勃发展，其中临床疾病样本库和流行病研究人群对列样本库备受关注。笔者课题组在“十二五”国家科技支撑计划项目支持下，充分利用依托单位四川大学华西口腔医院巨大的临床患者资源，建立了口腔临床样本采集规范，包括严格的纳入排除标准、样品采样（唾液、软组织、菌斑）、标记和转送、样品处理、鉴定、分类、保存标准。在该系列流程的规范下，四川大学口腔疾病研究国家重点实验室已建立了我国人口腔微生物组资源库。在口腔生物样本库的建设过程中，国际同行在临床资源采集与安全管理方面有哪些可借鉴的经验，国内多中心联合样本库建设现状、遇到问题和困难，如何提高国内口腔生物样本库样本的数量与质量，加强生物样本实体库与信息库的安全管理，加速建设紧密围绕口腔临床重大疾病的生物样本库进而为口腔精准医疗提供有力的支持，是我们将长期面临的一系列的实际问题。 3 结语 精准医学模式的提出集合了诸多现代医学科技发展的知识与技术体系，体现了现代医学理念“简单到复杂，复杂到精准”的发展趋势，也代表了临床实践发展的方向。尽管现阶段美国的精准医学计划主要旨在实现肿瘤的精准医疗，但在这场围绕精准医学开展的未来医学格局的竞争中，应立足国情，明确自身优势，从肿瘤和非肿瘤疾病两方面入手，加速利用我国巨大的患者资源转化为促进临床诊疗技术进步的战略资源。与传统口腔医学模式相比，口腔精准医学旨在把人们对口腔疾病机制的认识与生物大数据和信息科学整合交叉，精确进行疾病分类及诊断，为疾病患者提供更具针对性和有效性的防疗措施，既有生物大数据的整合性，也有个体化疾病诊治的针对性和实时检测先进性。有理由相信，口腔精准医学将带来一场新的医疗革命，并将深刻影响未来医疗模式。在口腔精准医学临床研究方面，中国与美国处于同一起跑线，亟需国家大力投入与布局，整体提升我国口腔精准医疗水平及其转化应用领域的核心竞争力，为国家科学技术的发展、全面实现科学技术总体规划目标和造福人类做出更有力的推动和重大的贡献。 精准医学论文:精准医学的意义 2015年1月20日美国总统奥巴马在2015年美国国情咨文演讲中宣布，美国将启动一项名为精准医学的计划。他说，美国已经完成了人类基因组计划，而且消灭了小儿麻痹症，这意味着美国已经使人类医学迈入一个新的时代，接下来就要致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，让所有人获得需要保障自己和家人健康的个性化的信息和医疗。 精准医学是什么？ 精准医学也称精准医疗，尽管人们可以在字面上大致理解这一计划，但对于这一计划的准确含义还是有模糊的地方，或者见仁见智。 奥巴马在国情咨文演讲中对精准医学做了解释，即基于患者的基因或生理来定制治疗方案。唯一一位既参加起草1987年人类基因组计划报告，也参与精准医学计划报告撰写的华盛顿大学的欧森博士认为，精准医学就是个性化医疗，这其实就是医学实践的正常形式，而分子水平信息的正确使用会使医学更精准。 美国白宫科学技术办公室科学部副主任乔・汉德尔斯曼则称，精准医学是“一种考虑人群基因、环境和生活方式、个体差异的促进健康和治疗疾病的新兴方法”。 这些解释都有一个共同点，即基于每个个体的基因差异而进行的个体化治疗才是有效的，这样的医疗才更有效率，因而称为精准医学。这也正如要根据一个人的身高和胖瘦来量体裁衣一样。由于精准医学的基础是根据每个人的基因组来看病和治病，因此精准医学在时间上是承接人类基因组计划，而在本质上是对现行的以药物治疗为主体的医疗进行改革，因而将影响和改变未来的医疗、药物研发和药物使用。 进一步理解或深入理解，精准医学就是先对大量的个人和患者进行基因组测序，以建立一个庞大的医学数据信息库，然后研究人员通过研究分析比对不同个体的基因信息，进一步了解各种疾病的共同原因和特殊（个体）原因，从而开发出针对特定患者特定疾病突变（致病）基因的靶向药物和治疗方法，当然，也针对健康人群进行个性化的预防保健。 无效治疗提供的证据 精准医学提出的根据是，每个人的基因组都有差异，正如世界上没有完全相同的两片绿叶，所以，要根据每个个体的基因组来治疗疾病。不过，早在20世纪80年代产生的另一个科学概念也为精准医学提供了证据，这就是需要治疗的病例数（NNT）。 需要治疗的病例数概念兴起于20世纪80年代，是一种对临床药物或其他医疗效果的评价指标，指的是，有多少人接受治疗或预防治疗（服药）才能确保其中一人有效或受益。经过大量的临床调查，需要治疗的病例数显示的药物治疗的低效令人吃惊。例如，如果2000人每日服用阿司匹林，坚持2年以上，才能防止一起首次心脏病突发事件，即需要治疗的病例数为2000。同样，当哮喘病发作时，有8个人使用类固醇药物，才能避免一人入院，也即对一个人有效，需要治疗的病例数为8。如果鼻窦炎发作，15个人使用抗生素，只有其中1例会改善或治愈，所以需要治疗的病例数为15。原因在于，尽管所有患同一种病的人都在吃同一种或同一类药物，但是，每个人的基因是不同的，因此，服用同样的药物未必对每个人都有效。 在疾病的预防上，也有同样的机理。在欧美，如果一个人发生过一次心脏病，为了避免以后再次复发，对其推荐的是地中海饮食，这种饮食是，多吃蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类食物，其次是谷类，并且烹饪时要用植物油来代替动物油，尤其提倡用橄榄油。但是，调查发现，30位心脏病发作的幸存者采用地中海饮食要坚持4年，才可产生防止1人死亡的效果。 地中海饮食也被视为对从未得过心脏病但有患心脏病风险的人有预防作用。结果是61人坚持地中海饮食5年，才有1人会避免心脏病突发、卒中或死亡。显然，这样低的预防效果基本上难以让人们相信地中海饮食的预防作用，而且，要让人们坚持地中海饮食4～5年才会达到一起预防效果，很难让更多的人坚持这样的生活方式。 那么，被视为对某一疾病有效的药物和可能预防某种疾病的生活方式为何对不同的人效果不同，或者效果有时低下呢？原因还在于每个人的基因有差异。这从癌症的化学药物治疗可以得到验证。西妥昔单抗治疗一些人的大肠癌有效，同样，伊马替尼治疗一些人的慢性骨髓性白血病也有效，但是，这两种药并非对所有大肠癌和慢性骨髓性白血病都有效。 原因在于，如果一个人的RAS基因发生了突变，则西妥昔单抗治疗大肠癌就无效;如果一个人的T315I基因发生了突变，则伊马替尼治疗慢性骨髓性白血病就无效。所以，对于大肠癌病人和慢性骨髓性白血病病人就得对其进行基因组测序，以决定用什么药。 精准医学的具体做法 精准医学的内容显然已经跨越了仅仅对病人，如癌症病人依据基因组的不同来治疗的范畴，而是要对所有人进行基因组测序，以决定对病人如何用药和对健康人如何进行预防。所以，美国的精准医学计划有比较具体的做法。 精准医学计划主要是先招募100万名甚至更多的志愿者进行基因组测序，把他们的基因组数据加入到美国的全国生物信息库（生物银行）中，由研究人员对这些基因信息进行分析归类，从而为药物研发和疾病预防提供有效的针对性信息和做法。 对庞大的个人基因组测序当然需要资金保证，因此，美国计划从2015年10月开始投入2.15亿美元用于精准医学计划。具体的资金分配是：1.3亿美元分配给美国国立卫生研究院（NIH），用于首批志愿者的招募和基因测序;7000万美元分配给美国国立卫生研究院的癌症研究所，用于解码肿瘤基因及资助开发新的疗法;1000万美元分配给美国食品与药物管理局（FDA），以便该机构在需要协调精准医学项目时，允许其引进相关的技术和专家;500万美元分配给国家协调委员会卫生信息技术部，用以建立保护个人隐私的相关标准，以确保精准医学参与者的健康隐私和数据信息的安全。 不过，精准医学并非只是美国一个国家在进行，2014年8月，英国也出台了一个精准医学计划，但是没有称其为精准医学，而是叫作10万基因组计划，这个计划其实就是更早的时候英国千人基因组计划的升级版，也就是通过对个人基因组进行测序，确定引起癌症和其他疑难疾病的基因，并且要区分在不同个体中有哪些不同的基因对共同的疾病，如癌症起了作用。 英国对10万基因组计划投入的资金是3亿英镑，而且并非只对癌症患者特定的癌症基因进行测序，而是要对参与者进行全基因组测序。英国的计划是，在2017年全部完成10万人的基因组测序，目前已完成了1000多人的基因组测序，计划在2015年完成1万人的基因组测序。对10万人的基因组测序数据将整合进英国公共医疗体系当中，以便研究人员对不同疾病的病因，以及对相同疾病的不同个体的病因进行分析，找出具有针对性的靶目标，如生物标记，进行药物研发和个性化治疗。 精准医学的难题 美国医学界其实早在2011年就提出了精准医学的概念，但是，由于种种原因和困难，这一计划一直难以启动和实施。奥巴马在2015年1月20日宣布精准医学计划后，美国国立卫生研究院院长弗朗西斯・科林斯也比较慎重地称，精准医学计划的短期目标是为癌症找到更多更好的治疗手段，长期目标则是为实现多种疾病的个性化治疗提供有价值的信息。 精准医学现在主要在一些癌症治疗上带来治疗方式的转变，比如，有越来越多的乳腺癌、肺癌、肠癌、黑色素瘤和白血病患者会在治疗中接受基因组检测，医生可根据每个人的基因组差异制定最佳治疗方案。但是，精准医学可能遭遇技术和社会方面的难题。 技术上的难题主要是基因组的测序技术、测序速度和经费。第一个人类基因组计划测序耗时大约13年，耗费30亿美元，可谓费时费力费钱。但现在基因测序技术已经发展到第三代。对一个人全基因组测序需要2周时间，费用需要约1000美元。在费用上已经能让普通人承受得起。 即便如此，现在的基因组测序也还面临另一个难题，即测序容易，分析基因组困难。因为要从一个人海量的基因组信息中找到与疾病相关的多种基因犹如大海捞针。但是，技术问题可以逐步解决，从而能使基因组测序和分析又快又高效。例如，最近美国国家儿童医院的彼得・怀特博士团队就研发了一种基因组分析软件，可以在个人的基因组中找到致病基因，时间从过去的几周缩短到90分钟。 这个基因分析软件称为“丘吉尔”，可以自动输入个人基因组测序的原始序列资料，通过一系列密集复杂的计算，最终分析出有临床或者科研意义的遗传基因变异。由于这个分析基因组的软件在分析过程中每一步都有优化，因而能显著减少分析时间，但不损害数据的完整性，而且分析可百分之百重复。未来，由于技术越来越先进，基因组的测序也许会更快更便宜。 不过，精准医学的社会难题可能更难以解决，例如，如何把一些已经进行基因组测序的个人研究结果与国家项目结合起来。曾在人类基因组计划中做出重大贡献的美国知名学者克雷格・文特尔领衔的团队在2014年就宣布一项计划，打算在2020年前完成100万个个人基因组测序。他认为，由于基因组测序会触及有关医学隐私权的法规规定，“我们不能简单地把数据库混在一起使用。白宫打算把现有志愿者纳入精准医学项目的想法听起来有些天真了”。 不过，美国国立卫生研究院院长科林斯回应说，混合数据库的做法虽然充满挑战，但不是不可行。“这是能办到的事情，但显然我们还需要为此付出许多努力。” 精准医学论文:曹雪涛院士谈精准医学 随着美国总统奥巴马在白宫正式宣布美国启动“精准医学”研究计划，“精准医学”成了健康热词。那么什么是精准医学？美国启动的精准医学研究计划的主要内容又是什么？对于我国医学科技现阶段以及未来发展有何启示呢？我国免疫学专家、中国工程院院士、现任中国医学科学院院长的曹雪涛先生在接受《科技日报》采访时作了详细解读。 21世纪的经济将有赖于美国的科学技术和研究开发。我们曾消灭了小儿麻痹症，并初步解读了人类基因组。我希望，我们的国家能引领医学的新时代――这一时代将在合适的时间给疾病以合适的治疗。对那些患有囊泡纤维化的病人，我们能将他们转危为安，这个病在过去是不可逆转的。今天晚上，我要启动一个新的“精准医学计划（Precision Medicine Initiative）”。这一计划将使我们向着治愈诸如癌症和糖尿病这些顽症的目标迈进一步，并使我们所有人都能获得自己的个体化信息。我们需要这些信息，使我们自己，我们的家人更加健康。 ―― 奥巴马 美国总统奥巴马在2015年1月20日发表的这一段话，作为国情咨文的重点内容之一，得到了美国两党、各国政要与国际媒体的普遍关注，同时也获得了科学界不同流派的一致支持。 作为科技超级大国的美国，一个多世纪来对生命科学与医学临床的贡献不胜枚举，美国以至于全球要应对的疾病成千上万，但奥巴马仅举了3个例子，以欧裔中发病率最高的囊泡纤维化作为单基因病或其他罕见病的例子，把糖尿病作为常见复杂疾病的例子，而把癌症列为“重中之重”，提到“精准医学将使我们更加接近于治愈癌症”。 奥巴马还列举了一种白血病的例子：“在使用了一种新的针对一种特别基因的靶药物，80%的病人的血细胞恢复正常”。“我们将我们的遗传密码与癌症进行‘配型’，并成为切实可行的标准，我们决定药物的剂量，将如同测量我们的体温一样方便――这就是精准医学给我们带来的希望”。“精准医学给了我们实现新的医学突破的前所未有的最好机会”。 我们看到，奥巴马为他的“精准医学计划”罗列了4个要素：精确、准时、共享和个体化。 以下为《科技日报》就该计划对雪涛院士的专访，让我们听听尊敬的雪涛院士怎么说―― 记者：美国总统奥巴马在白宫正式宣布美国启动精准医学研究计划，您认为什么是精准医学？美国启动的精准医学研究计划的主要内容是什么？ 曹雪涛：精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病原因和治疗靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。 美国此次启动的精准医学资助计划包括五方面内容，其中心任务是通过分析100万名志愿者的基因信息，研究遗传性变异在疾病发生发展中的作用，了解疾病治疗的分子基础，为药物研发与患者“精准治疗”明确方向。 目前该计划主要从肿瘤入手开展相关的研究，寻找肿瘤防治新途径，由美国国立卫生研究院（NIH）负责实施。同时安排美国食品药品管理局和国家健康信息协调办公室开展相应的法规制定与评估、隐私保护与数据共享等。 记者：精准医学的显著特点是什么？与以往传统意义上的医学诊疗有何不同又有何种联系？ 曹雪涛：精准医学是因人因病而异的、更加精确的个体化医疗。其实，精准医学与我国传统中医药的辩证施治例如“同病不同治”的思想是一致的，而且我国传统中医药的整体观对于现代医学的发展很有指导意义。例如目前国际医学界倡导的系统医学、整合医学就是具体体现。 上世纪中叶医学界开始关注个体化医疗并逐步提出分子医学的概念，推动了人们深入认识疾病发生发展机制。但生物医学界面临的一个严峻问题是，大量的基础研究不能与临床疾病的诊治有效衔接，很多重要疾病没有得到有效控制或者仍然缺乏有效防治手段。所以，十几年前美国国立卫生研究院前院长提出转化医学的理念，即将基础研究与临床实践紧密结合，聚焦病人临床医疗的提高。此理念一经提出立即得到全球医学界的普遍重视。可以看出，医学科技确实有了新突破，但如何提高疾病诊断与防治效果仍然是医学界集体努力的方向。 精准医学理念的提出是集合了诸多现代医学科技发展的知识与技术体系，体现了医学科学发展趋势，也代表了临床实践发展的方向。与以往医学理念相比， 其进步之处是将人们对疾病机制的认识与生物大数据和信息科学相交叉，精确进行疾病分类及诊断，为疾病患者（目前主要是乳腺癌、白血病）提供更具针对性和有效性的防疗措施，既有生物大数据的整合性，也有个体化疾病诊治的针对性和实时检测先进性。相信会带来一场新的医疗革命并将深刻影响未来医疗模式。 记者：美国启动并资助精准医学计划，对于我国医学科技现阶段以及未来发展有何启示？ 曹雪涛：美国此次在政府层面率先启动并资助精准医学计划，再次证明关注民众健康与医疗是全球的责任。 当然，我们在看到该计划惠及民生的社会效益的同时，也要清醒地认识到其经济效益，这一计划将造就新的经济生长点。该计划的实施很大程度上是依赖于二代基因测序技术的发展。目前认为，二代基因测序的全球市场规模为200亿美元，并将极大带动药品研发、肿瘤诊断和个性化临床应用，其快速发展的市场规模难以估计。而目前基因测序相关设备制造与原创技术主要来自美国，这从一个层面对于我国自主研发基因测序设备乃至药械提出了迫切需求。 美国此次实施该计划将科学技术的应用与相关的法规、评估体系建设同步进行，对于我国的科技规划、新医疗技术临床应用以及前瞻性制定相应规范管理文件等很有启发性。 记者：在各类科技计划的支持下，我国基础医学、药物药械、临床科学等研究与应用取得了一定的进展。您认为我国开展精准医学有哪些基础与优势？其薄弱环节是什么？发展前景如何？ 曹雪涛：通过国家863计划、973计划、支撑计划、科技重大专项、行业专项等经费支持，我国近30年来在基因组测序技术、疾病发病机制、临床疾病分子分型与诊治标记物、药物设计靶点、临床队列与生物医学大数据等方面有了相当的积累与发展，形成了一批有实力参与国际同领域竞争的基地与研究团队。特别是我国的基因测序能力居国际领先地位，这为我国开展精准医学研究与应用奠定了人才、技术基础。 但是，我国开展精准医学面临诸多不足与挑战，最突出的不足是开展精准医学所需要的核心测序仪器设备与关键性前沿技术主要依赖进口，与国外产品和技术相比，我国自主研发产品与创新能力存在一定差距。 另外突出的不足是国家层面的顶层设计与统筹规划协调有待于进一步加强，目前医学科技资助多途径、碎片化问题严重，缺乏攻关合力，导致医疗数据库和生物资源库共享机制缺乏。 当然，一个现实的问题是国家稳定性医学科技投入仍显不足，在研项目与临床精确诊治结合不够紧密，在国家层面制定基因诊断、病人数据安全、临床新技术新产品监管等政策法规体系尚不完善。这些不足限制了我国精确医学以及相关前沿科技的开展。 随着国家对科技发展越来越重视，随着科技投入的加大，只要我们明确发展思路， 扬长“补”短，相信我国的精确医学发展前景是美好的。 记者：我国的医学事业与其他国家不同，面对着十几亿的庞大人口基数，而且人口老龄化日趋明显，各种慢性疾病包括心血管疾病、糖尿病、癌症高发。我国如何瞄准医学科技国际前沿，及时抓住机遇，推动精准医学发展，最终惠及人民大众健康与疾病救治？对此您的具体建议有哪些？ 曹雪涛：精准医学以网格化的形式牵动医学领域的发展，以新的理念带动生物医学与信息科学的交叉合作。所以，我国应该积极抓住这个新的发展机遇，加强顶层设计，汇聚创新洪流，推动医学科技前沿的发展，提升我国临床医学水平，造福广大国民，助力健康中国的建设。 我建议开展“中国精准医学研究计划”并纳入国家“十三五”发展规划;建议将中国精准医学研究计划作为专项进行实施。同时要前瞻性地处理好精准医学和已经实施的和即将实施的生物医学项目研究体系与项目的关系，促成其与创新药物国家重大专项等的衔接，促进国家医药科技整体协调发展。 由于精准医学研究计划涉及到临床样本和健康人群的信息收集、临床资料的分析、个体化医疗的实施等方面，医疗行业特点明显，也就是说，既要研究数据“众筹”，也要临床实践实施方式“众享”。希望由卫生行业权威机构牵头，联合国家相关部门以及全国各医疗机构、大学、医学院和信息科学研究机构共同实施。在计划的具体实施中要充分发挥我国特色。在生物样本选取上，要发挥我国病种全、病例多的优势，开展千万测序计划;在学科协作上，发挥资源优势，通过顶层设计整合资源，凝练和攻克交叉性关键性难题。透过精准医学研究计划的实施，弥补我国自主研发医疗设备的短板。我们有理由相信医学前沿科技进步会在不久的将来显著惠及国民健康与疾病防治，为全面建设小康社会贡献力量。 精准医学论文:精准医学的基础研究和临床转化 人类基因组计划的完成使得人类得以从基因的角度透析疾病?而后分子和细胞生物学的多层次的表观基因组?转录组?蛋白质组?脂质组?微生物组?代谢组以及暴露组的研究使得能够从分子和细胞水平解读疾病发生和发展?同时,大量临床试验数据及经验的积累,为实施大规模队列研究和人类表型组计划打下基础?测序技术的迅猛发展以及超级计算机对生物大数据的处理能力也使得精确分析表型与遗传因素之间关系成为可能? 组学研究?大规模队列试验和数据处理是精准医学的核心?精准医学是综合个体遗传因素及环境因素信息与表型关联的个体化医学模式,是在大数据驱动下的一门多学科交叉学科?鉴于我国巨大的医疗资源需求的现状,研究和实施适合我国国情的精准医学计划旨在解决以“群体”为对象的传统医学诊断误差大?用药非精准以及医疗资源浪费大的难题,具有积极的社会意义和经济意义?本文就精准医学的提出和发展基础,以及国内相关研究进展进行综述? 1从循证医学到精准医学 在2008年提出以表述分子诊断使得医生不用依赖于直觉和经验便可以明确诊断?循证医学时代强调“群体”的临床证据,而忽视了“个体”的复杂性以及“个体”的遗传特性和环境因素的差异性?循证医学过分关注群体统计学差异,忽视了临床实践的真正意义;而精准医学正是关注于“个体”:这便决定未来的医学模式将从循证医学转变为精准医学?“精准医学(precision medicine)”一词最早是由哈佛大学商学院商业战略家Clayton Christensen但是,当时这个描述并没有引起太多的关注?2011年美国国立研究委员会下属的“发展新疾病分类法框架委员会”发表的《迈向精准医学:建立一个生物医学知识网络和一个新疾病分类法框架》蓝图,作为“个体化医学”的新表述形式,“精准医学”才开始被广泛重视?精准医学是指为每位病患的个体特征制定医疗方案,根据对某种疾病的易感性或特定治疗方案的反应将患者个体分成亚群;然后将预防或治疗措施集中于有效病患,而免去给无效患者带来费用和副作用?“精准”包括“准确(accurate)”和“精密(precise)”两重含义?精准医学根据病人个体特异性制定个性化精准预防?精准诊断和精准治疗方案,是具有颠覆性的医学新模式?2015年初,奥巴马政府在国情咨文中提出美国的“精准医学计划(precision medicine initiative,PMI)”,并为精准医学计划的5个具体内容在2016财年预算案中提出2.15亿美元预算?“精准医学计划”是以遗传信息的发现和人类基因组计划的实施为基础,依靠百万志愿者的基因组信息和临床信息的大数据来支撑癌症与其它多基因病研究,转变相关管理部门的监管方式,寻求公立机构和私立机构良好合作的大型全国性乃至全球性前瞻性项目?从循证医学到精准医学是一个粗放到精确的过程:循证医学关注于“群体”统计学差异,精准医学则关注于“个体”组学特征;循证医学强调随机对照数据,精准医学强调分子生物学证据? 2精准医学研究的核心和基础 基因组研究中新产生的流行病学数据转换为与未来临床应用相关的信息?组学技术的质量和标准是精准医学的关键之一?精准医学临床转化的基础和关键环节:通过对患者遗传特性的研究和分型,在我国原创抗癌新药西达本胺(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)的研发和上市过程中,药物基因组学便起到了极大的促进作用?精准医学研究的主要目的是通过标准化的各种大型的队列研究和多种组学研究,寻找疾病的新的生物标志物以完善疾病分类;完善后的新疾病分型通过药物基因组学等手段进行临床转化,达到个体化的精准医疗(Fig 2)?其中大型队列研究是精准医学的核心;多种组学研究是精准医学的基础,其中药物基因组学?药物表观基因组学以及药物蛋白组学等是精准医疗临床转化的桥梁;大数据的标准化处理与发掘是精准医学的重要凭据? 2.1大型队列研究 作为精准医学研究的核心,大规模队列研究通过对大规模健康和疾病人群的随访信息和临床样本的收集,进行多层次综合性的组学研究,有利于发现疾病早期诊疗的生物标志物?其中新药临床试验由于规范度高?标准化好等优势,是精准医学大规模队列研究中规范样本和表型数据的重要来源?医院生物样本和临床信息是精准医学的宝贵资源和重要前提,由于其复杂的多样性,其可靠性成为决定精准医学成败的关键? 欧洲癌症与营养关系的前瞻研究计划(european pro-spective investigation into cancer and nutrition,EPIC)自二十世纪末起开始调查膳食?代谢及遗传因素与癌症发病之间的关系?EPIC通过对10个欧洲国家的50万余人群的长期随访(其中2.6万人后期发展为癌症),以及对900万例样本的收集和分析,研究了不同膳食类型?遗传多态性等与癌症发生发展的关系?其研究结果对降低癌症发病率?减轻癌症患者的痛苦并延长患者的生存期具有积极的意义? 欧洲遗传和基因组流行病学网络(european network forgenetic and genomic epidemiology,ENGAGE)荟萃了13个国家的39份队列研究中超过60万的研究对象?其目的是通过将欧洲及其他种群队列遗传和ENGAGE使得研究人员能够确定大量的影响代谢?行为和心血管性状的新易感基因,并研究基因和生活方式的因素之间的相互作用? 电子医疗记录(electric medicine record,EMR)作为数字化的临床信息记录,具有标准统一?可读性强等特点?电子医疗记录基因组学网络(eMERGE网络)是EMR的发展?自2007年成立以来,eMERGE网络已经在基因组学和生物信息学领域取得了长足的进步,是基因组学研究的一个强大且非常具有成本效益的工具? 精准医学论文:论高职高专院校口腔医学的精准医学教育 摘 要： 随着医疗卫生事业以及口腔医学的发展，高职高专口腔医学学专业的生存以及毕业生的就业成为了较大的困难，造成了比较突出的医疗矛盾。因此明确培养目标，改变培养方式，将精准医学教育以及创业教育有机结合，才能实现高职高专口腔医学生的长远发展，解决就业以及医生缺口等问题。 关键词：高职高专 口腔医学 精准医学教育 创业教育 中国作为口腔疾病的高发国家，我国目前的口腔医学教育和口腔卫生事业与发达国家相比差距很大，且地区发展不均衡，广大农村基层地区的人们仍得不到正规有效的口腔医疗卫生服务。因此，高医学院校为社会培养服务于基层的高素质口腔医学专业应用型人才是解决当前基层口腔医疗人才需求问题的重要措施。但是由于种种原因，高职医学院校口腔医学专业在教学模式上普遍存在专业培养目标不明确、课程设置高度模仿五年制本科、口腔基础和专业课程课时不足、教学内容应用性不强、教学手段单一落后、实践教学环节薄弱等问题，严重影响了教学效果，致使培养出来的毕业生岗位适应性差，动手能力不强，难以适应基层工作岗位的需要。 如何培养出符合基层需要的合格口腔医学人才是高职医学院校不可回避的问题，漯河医学高等专科学校口腔系在深入行业基层调研的基础上，将精准医疗的理念与高职高专口腔医学教育相结合，开展三年制高职高专口腔医学精准医学教育改革研究，提出“河南口腔”的宏伟目标，现就口腔人才需求调研、职业能力、教学改革等方面进行探讨。 一、基层口腔医疗人才的需求 1.专业能力 专业能力主要是指从事某一职业的专业能力。专业技术能力是岗位职业能力的核心和基础，是高职高专教育的重点内容。本着精准医学教育的理念，为基层培养口腔医学专业人才，成就河南口腔的伟大梦想。我校口腔系经过基层调研，现将专业技术能力总结如下。 掌握口腔疾病的病史采集，口腔检查及病例书写 掌握牙体牙周以及口腔颌面部组织结构特点 掌握口腔及颌面部常见疾病的临床诊疗原则和诊疗技术 掌握口腔常用材料性质和作用 掌握口腔常用药物的药理和应用 掌握口腔疾病与全身疾病的关系 掌握人体的基本结构和体格检查的方法 掌握全身常见疾病的临床表现和诊断 掌握无菌术、心肺复苏等急救常识 掌握牙体牙髓、牙周、粘膜疾病的基本治疗方法 掌握牙齿拔除术，牙槽外科手术 掌握口腔颌面部缺损的常见的修复方式 2.创业能力 在“大众创业、万众创新”的号召下，在现阶段全国经济不景气，中国GDP增速首次突破了7%的大背景下，鼓励创新创业是具有划时代的意义。高职高专口腔医学毕业生能通过创新创业开辟一条新通道，在这个开放有规则的社会和市场里，每个人都有可能通过自己的努力拓展自己的人生，获取更好的生活[1]。 二、口腔医学专业教学综合改革建设 1.以执业医师考试为基础满足个体需求的课程设置 医师资格考试是评价一名医学毕业生是否具备从业资格的基本知识与技能考试，是国家医师管理制度的核心内容。口腔医学作为更具实践操作性的学科，其执业医师考试具有自己的特点。在口腔执业医师考试实施十年后，2009 年考试大纲进行了修订，不仅增加了考试的范围和内容，同时评分标准也更加细化和规范。因此，我校口腔医学教育应在课程设置、学时安排等方面进行调整和改革。由专门研究执业医师考试的教师负责分析执业考试执考点以及权重分，并且以此重新定义教学课程标准以及各科以及理论实践技能的课时分配。两年课程根据需要进行优化组合，将综合英语纳入选修课，学生可以根据自己制定的自身发展目标以及规划进行选择。同时适当增加解剖病理等医学基础课程的比例，为我系学生的可持续发展奠定基础。增设口腔设备学、口腔市场拓展与营销、河南各市文化集锦等课程为学生更好的了解口腔医疗行业现状、个人创业奠定基础。 2.创业教育实践课程体系的构建 我系结合本校以及河南省实际情况出发，在实习阶段，通过带教老师进行系统的创业知识培训，使创业教育贯穿整个过程。同时鼓励学生参与到医院以及门诊的运作管理当中，激励学生与患者的沟通能力，并邀请国内外创业的成功人士，行业专家做创业方面的讲座。 3.教学模式方法的调整 高职高专口腔医学专业的学生在校时间相对较短，课程任务量繁重，如何让学生在短时间内掌握书本上的重难点，一直是困扰教师的问题所在。我校口腔医学系制定了临床见习--理论讲解--实训室操作--生产实习互相渗透的教学方式。让学生在学习书本知识前了解，实训操作后让知识更加形象具体，帮助学生理解。为学生以后临床执业以及应对考试打下坚实的基础。同时学校制定了每一学年的的临床见习规划，返校后进行见习交流。 单纯的课堂讲述已经不能适应当前形势对医学生培养提出的更高的要求。现代口腔医学培养出的应该是技能与人文并重，良好的沟通能力与终身学习能力兼备。我校口腔系在以授课为基础的教学（lecturebasedlearning，LBL）模式下，对某些疾病采取以问题为中心的教学（problem-based learning，PBL）模式，引入以案例为中心的教学（case-based learning）方法进行教学，同时MOOC（massive open onlinecourses）为学生提供自主式学习平台。实验室采用标准化病人、虚拟诊室等虚拟口腔科常见疾病诊疗程序，训练学生标准化接诊。医患角色扮演，加强课堂趣味性，充分调动学生参与的积极性，使枯燥的理论知识与临床训练无缝对接，为口腔医学生向医生的角色转换做好充分的知识及心理储备，更快的适应临床工作。 创业能力与精准医学教育是高职高专口腔医学生应对就业压力及适应社会的积极探索。尽管精准医学教育在我院仍处于起步阶段，但通过对精准医学的重视及课程体系的建设和评价机制的完善，高职高专口腔医学学生创新创业能力也会随着精准医学教育得改革而不断得到深化。